陳炯明對於以自治治理國家有深入的思考和實踐。1909年，他就在家鄉創辦《海豐自治報》，倡導自治才是救中國的唯一良方，同年當選為廣東谘議局議員，開始了其政治生涯。在他從政期間，明確係統地提出“籌辦城鎮鄉地方自治議草案”，建議設立城鎮鄉地方自治研究所，遴選精通政治人員專門研究城鎮鄉自治辦法，推動自治進行。擔任議員期間，他先後提出《革除衙署積弊案》《廢除就地正法案》《籌辦城鎮鄉地方自治案》《禁絕一切賭博案》等切合實際並極具操作性的提案。
正是基於上述長期的政治實踐積累，使得陳炯明可以很輕易地指出孫中山觀點的破綻，並批評道：“訓政之說，尤為失當。此屬君政時代之口吻，不圖黨人襲而用之。民主政治，以人民自治為極則，人民不能自治，或不予以自治機會，專靠官僚為之代治，並且為之教訓，此種官僚政治，文告政治，中國行之數千年，而未有長足之進步。”
兩人對於“政治”這一詞彙的理解也有較大分歧，用吳佩孚的話來說：“餘信政治的要諦在於道德，而孫先生似認為政治是一種技術。”崇尚傳統道德立身的陳炯明寧願失去權位，也不願意背棄自己對於民眾的諾言。
對於蘇聯的態度，也是兩人產生分歧的重要原因之一。1920年，列寧密使波特波夫，曾經專門拜訪當時在中國南部軍事實力最強的陳炯明，表示願意全力支持他統一中國，但是要放棄外蒙，承認外蒙獨立，並表示蘇俄可將儲存在海參崴的軍械供給粵軍使用，遭到陳炯明嚴詞拒絕。
而孫中山則與蘇聯一直保持密切聯絡，陳炯明對此從來不讚成。他認為外交政策的基礎“不在強權而在公理，不在抗爭或報複，而在訴諸國際之間同情及其相互之利益”。
1921年6月，堅持武力統一中國的孫中山任命陳炯明為援桂軍總司令，葉舉為前敵總指揮，開始第二次粵桂戰爭。陳炯明認為此刻中國民眾甚苦，不能再輕易發動戰爭，且將士疲憊，軍費不足，根本不可能完成北伐，仍然主張先定省憲，再議國憲，先確立民治的基礎，再循序漸進地推進統一。
在遭到陳炯明的消極抵製後，兩人的摩擦不斷升級，以致孫中山憤然表明：“我已立誓不與競存共事。”（競存是陳炯明的字）有傳言說他曾把手槍交給黃大偉，令其刺殺陳炯明。沒有不透風的牆，消息傳到陳炯明那裏，兩人的嫌隙於是無法彌補。
在美國國家檔案局於1946年後才公開於世的機密文件中，廣州美國領事報告，1922年4月中旬，因北伐軍入湘不成功，改道攻贛，孫中山在梧州的軍事會議席上，說南方有三人——陳炯明、唐繼堯、趙恒惕——都該受到嚴厲處罰。英國領事亦有同樣的報告。
1922年3月21日，陳炯明的親信、粵軍參謀長鄧鏗從香港公幹回省，在廣九車站突然遇刺，兩天後身亡。國民黨官史一向說鄧鏗是被陳炯明暗殺的，但實際上在這關鍵時刻的刺殺者究竟是誰呢？
密切關注局勢發展的美國副領事在當年4月4日有一份報告說：“關於謀殺鄧鏗的動機，我從外國情報探得兩報告，一說是廣西係所為，另一說是國民黨，以警告陳炯明而下毒手。”英國總領事在4月22日也有一份報告說：“國民黨謀殺陳炯明的參謀長鄧鏗，現已為眾所周知的事實。”
隨後陳炯明因表示無法接受孫中山令其參加北伐，以及不能籌措到500萬元軍費，而被孫中山免去粵軍總司令、廣東省長、內務總長職務，僅保留陸軍總長一職。
1922年5月9日，孫中山在韶關大誓三軍，北伐行動如箭在弦。他委任陳炯明的部下葉舉為粵桂邊督辦，試圖以高官誘惑分化陳家軍。葉舉卻不領情，在10天後突然率領60多營粵軍開入省城，成為廣州城的實際控製者。
當時中國的政治格局是南北兩個政權對峙，孫中山為表明自己“天下為公”的心跡，多次對外界放出話來，隻要“獨裁”的北洋政府徐世昌下台，他也將同時下野。6月2日，北洋總統徐世昌在巨大的壓力之下，宣布辭職。於是一時間，社會各界紛紛致電孫中山和廣州非常國會，呼籲孫中山實現與徐世昌同時下野的宣言，實現國家共和統一，其中蔡元培、胡適、高一涵等200多位名流甚至聯名要求孫中山下台。但出乎意料的是，孫中山斷然拒絕辭職。頓時，社會各界大失所望，孫中山的民望迅速下跌。
陳炯明對此也非常反感，他認為“我們之所以一直鬧革命、試圖武力顛覆北洋政府，無非是因為北洋軍閥廢掉了《臨時約法》、蹂躪了民主憲政，現在既然《臨時約法》已經恢複了，我們自然也就不必造反了”。盡管北洋政府幾乎同時宣布實施孫中山堅持恢複的《臨時約法》，孫中山的護法運動應該宣告成功了，但孫中山仍然不顧陳炯明的反對，堅持要通過軍事北伐，暴力推翻北洋政府。