自從受到前幕府將軍德川秀忠的召見後，鄭芝龍被日本人視為光榮顯赫的人物，從此，地方豪貴常常和他交遊，人稱“老一官”（一官是鄭芝龍的小名）。
平戶藩當時是日本對外貿易的中心，各國商船雲集。由於鄭芝龍熟悉海外事情，又善長外交，很受日本政府重視。
天啟三年(公元1623年)的一天，平戶藩大名鬆浦隆信（即鬆浦隆信的孫子）專門召見了鄭芝龍。
“一官（鄭芝龍的小名），我有意將我的妹妹義妹田川鬆許配給你，當然，你的老師田川昱皇也有這個意思，不知你意下如何？”
“隻怕我配不上田川小姐。”
“在我看來，你們本是金童玉女，天作之合。”平戶藩大名鬆浦隆信看到鄭芝龍心下樂意，就笑咪咪地順水推舟地說，“我在平戶附近的河內浦千裏濱(即今長崎縣鬆浦郡千裏濱)有塊好地方，我有意將這塊地賞賜給你們建設新居。”
“多謝將軍成全。”
這樣，在平戶大名鬆浦隆信的主婚下，鄭芝龍與鬆浦隆信的義妹，也就是他的家臣田川昱皇的女兒田川鬆結成了美滿姻緣。
天啟四年(1624年)，田川鬆與鄭芝龍結婚第二年便生下了第一個兒子，取名鄭森（幼名福鬆，後名成功）。鄭芝龍的這個長子後來繼承了他的事業，名聲遠遠超過了他本人。這個男孩後來成為了名揚青史的民族英雄鄭成功。鄭成功就在平戶鄉間那如今看來平凡的海邊誕生，並在有日本血統的母親田川鬆的嗬護下，度過了幼年時期。鄭成功與鄭芝龍一樣，也學會了日本刀法，並在平戶家中至少種下了兩棵樹，後世的日本人特立牌為誌。鄭芝龍家裏曾使用過的一個香爐和刻有鄭氏二字的銅質印章現存於日本鬆浦史料博物館。
聲東擊西——遊走在明軍與“紅毛夷”之間
“一官，為了與荷蘭人達成合作，我有意派你前去澎湖找荷蘭人交涉。你可以以當翻譯為名，從明軍和荷蘭人的矛盾中相機為我們尋找發展機會。我可以為你寫一封推薦信。”1624年1月，李旦對鄭芝龍說。
“謝謝義父看重，我一定完成使命。”於是，鄭芝龍於1624年1月24日，離開了新婚的妻子平川鬆，帶著李旦的推薦信前往澎湖。
1624年1月底，鄭芝龍到達了澎湖。鄭芝龍一到澎湖，就憑著李旦的推薦信前去找荷蘭人謀求翻譯一職，以尋找合作機會，謀求發展。
當時，荷蘭人後來居上，已成為西方海洋經濟世界的超級大國，他們的軍事和商業複合體“東印度公司”到處攔截歐洲最早的兩大海洋強國——葡萄牙、西班牙商船，攻占伊比利亞人的海外要塞、商館，為了奪取東亞貿易的壟斷地位，荷蘭人在日本平戶（今長崎）建立了商館，在巴達維亞（今印度尼西亞首都雅加達）建立了大本營。
早在1603年(萬曆三十一年)，荷蘭海將韋麻郎(Wybrandt van Waerwijck)從荷蘭出發，率領艦隊到巴達維亞基地，然後派出Erasmus和Nassau兩艘軍艦航到中國沿海，再次要求明朝朝廷與他們通商貿易，明朝朝廷哪裏將這裏蠻夷放在眼中，荷蘭人的要求毫無結果。
“看來，要想打開與中國貿易的大門，必然動用武力！”惱羞成怒的韋麻郎決定改變方式。“如今，葡萄牙人占領澳門，獨占了中國的絲綢、瓷器貿易，利益極大。我們應該從葡萄牙人手中奪過澳門，搶走他們的壟斷地位！”
1604年7月中旬，荷蘭人流竄到廣東海岸，攻打葡萄牙人占領的澳門，但是，被葡萄牙人打敗。
無奈之下，他們隻好在中國沿海尋找新的通商口岸。
“哈哈，這澎湖島上居然無一人防守，真是上帝賜給我們的最好的禮物！”1604年8月7日，在奸商李錦、潘秀等的引導下，荷屬東印度公司趁明軍撤離偷偷占領了澎湖。
“我們可以以避暴風雨為由先占據澎湖，建設城堡，然後再以此為根據地，向明朝朝廷要求與我們通商。”韋麻郎得意洋洋地對同夥們講。
“請你以及你們荷蘭人的艦隊立即撤離澎湖，否則，我們就不客氣了！”韋麻郎要求通商的貿易交涉遭到了福建總兵施德正的嚴詞拒絕，都司沈有容厲聲傳達了施德正的通牒。
因為與明軍的力量相差懸殊，韋麻郎領導的荷屬東印度公司的艦隊乖乖地退出了占領了131天的澎湖。以上是荷蘭人第一次占領澎湖的經過。
1621年底，在爪哇巴達維亞的荷屬東印度公司總督柯恩(Jan Pieterszoon Coen)任命科納裏斯·雷約茲(Cornelis Reyrsz)為荷蘭艦隊司令（提督），準備趕赴中國沿海尋找通商良港。