“隻要我們增加軍艦和武裝士兵，就不難奪取葡萄牙人占領的澳門，然後就可以奪取與中國貿易的壟斷地位，哈哈哈……這一次要一舉攻占澳門，然後占領澎湖，同時到台灣尋找良港。”1622年4月10日荷蘭總督柯恩命荷蘭艦隊司令雷約茲率領12艘荷蘭軍艦遠征澳門。當時澳門有葡軍300人，船艦約4艘。
荷蘭人雖然占絕對軍事優勢，但葡萄牙人利用地利，再一次打敗了荷蘭人。136名荷蘭人在澳門登陸戰中陣亡，另有126名受傷，40名被俘。
荷蘭艦隊司令雷約茲手中掌控著荷蘭最精華的海軍，卻連一個小小的澳門也打不下來，在澳門讓荷蘭人第二次吃了大敗戰，他的顏麵盡失，盟軍也棄他而去。一時間，他隻覺得前景一片茫茫，不知何去何從，更不敢回巴達維亞交差，苦悶異常。
“我們不如前去澎湖群島，立功贖罪。1604年韋麻郎提督曾占領了無人防守的澎湖，上一次的好事說不定還會讓我們撞上。”副將高文律(Kobenloet)建議。
“隻好這樣了。”1622年7月11日，在報告了荷軍東印度公司駐印尼雅加達總部後，荷蘭總督柯恩命令荷蘭艦隊司令雷約茲率軍艦17艘、侵略軍1000餘人，從媽宮澳（馬公灣）登陸，再度占領了無人防守的澎湖島，他們要把澎湖作為東亞貿易的轉口基地。
同時，雷約茲又率領2艘軍艦航行到台灣西海岸，從安平進入台江測量水道，為以後入侵台灣做準備。
荷蘭人以澎湖為根據地開始四出掠奪。在周圍各離島上，荷蘭海盜強行俘虜了4000多名中國百姓作為奴工，另外搶奪了30艘中國帆船、600餘艘中國漁船，作為海盜船及通商船。
為了避免再一次被明軍趕走，從1622年8月起，荷蘭人強迫漢人奴工在澎湖本島風櫃尾北邊建築紅木埕要塞(現在的馬公灣附近)，城堡周長120丈，麵積為180平方公尺。同時，荷蘭人又強迫漢人奴工在金龜頭、蒔裏、白沙、漁翁、八罩諸離島興建標準的荷蘭式方形城堡。那些荷蘭要塞城堡大都為方形，每邊約56公尺。要塞利用最原始的土牆築成，城堡四角另外築有三個突出的稜堡，稜堡上設置29門大炮，準備長久據守。
3個月後的11月，這些荷蘭城堡全部建造完成，而漢人奴工被虐待和過度勞累而死的人有1300餘人！
荷蘭艦隊司令雷約茲將剩下未死的2500名漢人奴工和搶來的物資，當作禮物送給了巴達維亞荷蘭總督柯恩。在運送途中，荷蘭人全然不顧漢人奴工的死活。一隻船從澎湖島上船時共有270名漢人，抵達巴達維亞時僅剩下137名！其他不是被虐待而死，就是因生病被活活地投入海中喂魚了！
1623年，荷蘭人又在澎湖“一鯤鯓”建立起一座簡單的砦城，這就是安平古堡的前身。
荷蘭艦隊司令雷約茲占據澎湖後，一方麵連絡以日本平戶為據點的漢人海盜李旦尋求合作，另一方麵派出兩艘船艦，鬼鬼祟崇地出現在福建漳州沿海的峿嶼附近，阻擋中國船往來馬尼拉，企圖阻礙中國人與西班牙人的貿易，獨霸台灣海峽，獨占海上商路的龐大利益。
明朝朝廷從福建等各州府的報告得知荷蘭人在澎湖及中國沿海的各種暴行，便於1623年(天啟三年)9月5日，施行“海禁”，加強海防。
福建巡撫商周祚命令荷蘭艦隊司令雷約茲帶領荷蘭人立即撤出澎湖，雷約茲憑借城堡之固，置之不理。
“看來，要趕走紅毛夷，光靠通牒已經無效，隻有動武才能趕走紅毛夷！”1623年，繼任的福建巡撫南居益態度轉為強硬，召福建總兵俞谘皋(抗倭名將俞大猷之子)商議對策。
“我們可以利用海上巨寇李旦來對付紅毛夷，以解決我軍海上兵力的不足。”福建總兵俞谘皋建議。
這時的李旦首鼠兩端，一邊向明軍聲稱要與明軍合作，一邊又向荷蘭人聲稱要與荷蘭人合作，他兩邊都不得罪，從夾縫中發展著自己的商貿利益。
“一官，我想派與前往澎湖與荷蘭人交涉，你以為他們做翻譯為名，先取得他們的信任。他們正聯絡我，想借助我們的力量在台灣海峽攔截來往馬尼拉與西班牙人通商的中國帆船。如果能夠假意與荷蘭人達成合作，那麼我們往來於中國與日本的船隊就不會再受到荷蘭人的劫掠了。”
“好的，我一定完成義父交給我的使命！”1624年1月底，鄭芝龍受李旦之命趕到澎湖。
一開始，荷蘭人覺得當時鄭芝龍對他們並無多大的用處，但給了他很好的招待。