鄭芝龍集團在掃清海上障礙之後，利用泉州老家安平鎮的航海和經商基地，打破官方的海禁，繁榮海上市場，他的武裝船隊旗幟鮮明，戈甲堅利，航行於中國沿海、台灣、澳門和日本、菲律賓等東南亞各地之間，充分利用自己的權勢和財力，擴大海上貿易，幾乎壟斷了中國與海外諸國的貿易，富可敵國。他以強大的武裝力量和雄厚的資本在國際市場上同荷蘭、日本、南洋各國商貿公司競爭逐角，是官商結合、中國資本主義萌芽的代表人物。
鄭芝龍從事海外貿易，主要是同日本通商。從1641—1643年（崇禎十四至十六年）間，鄭芝龍的船隊運載大量生絲、各類紡織品、黑白砂糖及麝香、土茯等藥物，運往日本，頗受歡迎。1641年夏，鄭芝龍的22艘商船由晉江縣安平港直抵日本長崎，占當年開往日本的中國商船總數的22.68％，主要貨物有生絲、紡織品、瓷器等。
鄭芝龍與葡萄牙人、西班牙人也建立了貿易關係。他運往日本的絲織物，有一部分是從澳門購進的，日本的貨物也由他運到呂宋，轉售西班牙。
鄭芝龍極力發展海上貿易，經常滿載絲綢、瓷器、鐵器等貨物，駛往柬埔寨、暹羅、占城、交趾、三佛齊、菲律賓、咬留巴（今雅加達）、馬六甲等國貿易，換回蘇木、胡椒、象牙、犀角等。
在短短幾年內，成為荷蘭東印度公司在亞洲商業貿易的最強競爭對手。
明朝末年，鄭芝龍、鄭成功父子一方麵經商，收保護費，另一方麵，不斷加強海上軍事力量。父子相繼在南安石井建立了造船坊，製造軍、商兩用船，年造三五艘，修理數十艘。
失計降清 遺恨終身
明末清初，天下大亂。在當時的政治舞台與經濟舞台上，鄭芝龍已經成為一個富可敵國的集高官、軍閥與海商於一身的地方實力派。
1644年（明崇禎十七年、清順治元年）三月十九日，李自成率領農民起義軍攻破北京城，崇禎帝見明朝大勢已去，就自縊於煤山（今北京景山公園內的景山），李自成在北京建立了大順政權。
同年，山海關總兵吳三桂引清兵進入關，清軍很快控製了北京。
1644年（明崇禎十七年、清順治元年）五月初三，明朝的馬士英、史可法等遺臣，擁立福王朱由崧監國於南京。五月十五日朱由崧幹脆即了皇帝位，年號弘光，是為南明。
攝政王多爾袞入北京之後，以狂風掃落葉之勢，不到一年時間，就奪走了明朝半壁江山。
南明弘光元年（1645年）五月十五日，趙之龍、王鋒、錢謙益等獻南京城投降，二十二日朱由崧被獲，解北京處死，弘光政權覆滅。
五月，弘光政權滅亡後，鄭鴻逵、鄭彩自京口退至杭州後，迎唐王朱聿鍵入閩避亂。
“我們現在過多地卷入明清之爭，或許將來會對我們不利。如今清強明弱，如果將來明被清滅，我們該怎麼辦？”鄭芝龍表達了他的憂慮。
弘光元年（1645）閏六月初七，鄭芝龍不十分情願地與弟弟鄭鴻逵、明福建巡撫張肯堂、禮部尚書黃道周等人，擁立唐王朱聿鍵監國於福州。閏六月二十七日，鄭鴻逵、鄭芝龍弟兄與福建巡撫張肯堂、巡按禦史吳春枝、禮部尚書黃道周等，擁立唐王朱聿鍵稱帝於福州，改元隆武，改福州為天興府，以是年為隆武元年（弘光元年與隆武元年為同一年）。
南明的唐王政權，把鄭氏的海上力量視為自己的軍事支柱。鄭芝龍受封平虜侯，掌握軍政大權；二弟鄭芝虎旋晉平國公(二弟鄭芝虎前戰死)，三弟鄭鴻逵(原名鄭芝彪)為定西侯，旋進定國公，四弟鄭芝豹(小字莽二)封澄濟伯，侄兒鄭彩亦封永勝伯，鄭家官居極品。
隆武帝朱聿鍵繼位之初，想有所作為，他集廷臣議抗清戰守。即位不及半月，即下詔親征，影響頗大，同時又安撫難民，聯絡抗清義軍，改變原來弘光朝廷聯虜滅賊的錯誤政策方針。使得江浙、安徽、江西各地義軍紛起，響應抗清號召。
然而隆武帝朱聿鍵力不從心，他的軍政大權都掌握在地方實力派鄭芝龍手裏，就連隆武本人也為鄭芝龍所挾製。
當初在擁立唐王時，鄭芝龍一直不太積極，他隻是被弟弟鄭鴻逵牽著鼻子走。隆武朝建立後，他與文臣黃道周等人發生矛盾，對隆武帝早已是三心二意。