在鄭鴻逵、鄭彩與鄭成功的影響下，鄭芝龍選擇了擁明抗清的道路。但鄭家與隆武帝的合作因受到文官集團的抗拒，最終以鄭鴻逵退隱、鄭彩受貶而大受打擊。
隆武朱聿鍵繼位後一直想招攬降清的明朝大臣擴大勢力，鄭芝龍很快利用這個機會與洪承疇交好。他將洪承疇的家屬養在自己的家裏，顯然是在做兩手打算：形勢對明朝有利，他就借此招降洪承疇；形勢如果對明朝不利，他就可以憑洪承疇的關係降清。
隆武二年（1646）七月，清軍攻下浙東浙南，即揮師南下，南明政權已經岌岌可危。
八月，鄭芝龍與弟弟鄭鴻逵被任命為總兵，加封安南伯及靖魯伯。同月，隆武帝詔賜，晉平國公鄭芝龍加太師。鄭家由此開始負責南明所有軍事事務，一時間權頃朝野，這短短的幾個月時光是鄭芝龍政治生涯的頂峰。
然而，鄭芝龍見局麵不利，不打算再支持南明的隆武帝，卻暗中與清軍開始洽商投降事宜。
“黃熙胤身為我朝高級官員，他的家小食我朝俸祿，卻公開降清，實為我朝恥辱。應立即逮捕黃熙胤、黃誌遴、黃文煥、張鳴駿、鄧孕槐、吳之奇、陳北琦等降臣的家屬，除掉這些漢奸的家屬，才能遏製眾臣降清的頹勢！”
“不可。我們可以通過黃熙胤等降臣的家屬重新將他們招降回來。如果殺死他們的家屬，他們就會死心塌地地為清朝賣命。”平虜侯鄭芝龍嘴上這麼講，心中卻想借這些降清的家屬與清朝拉上關係。鄭芝龍自海盜降明後的十七年內，先後在福建與廣東任職。在廣東的數年裏，他深深感受到這個省份的發展潛力遠勝福建。而且，廣東在明清之際是僅次於福建的第二個海洋大省。在廣東的潮州一帶，一直活動著對抗鄭氏家族的海洋勢力。鄭芝龍的夢想是出任閩粵總督，一統中國的海洋勢力。可是，盡管他任過廣東省總兵，但在他主持隆武政權財政時，還是受到廣東方麵的抵製，鄭芝龍無一刻不在謀求占據廣東。鄭芝龍非常渴望通過降清實現借助清朝的力量占有廣東。
不久，鄭芝龍借黃熙胤的家屬與閩籍降清大臣黃熙胤建立了關係。
隆武二年（1646）三月，清朝命令黃熙胤前去福建招撫鄭芝龍。
黃熙胤派蘇忠貴從小路前去招降鄭芝龍。
“我於三月抵達福建，見到鄭芝龍，見他確實有誠意歸附。對我言稱，唐王性情暴戾，廣東蘇觀生曾派兵迎我，等我取了廣東，立即歸附。”蘇忠貴回稟黃熙胤。
六月，黃熙胤隨清軍統帥博洛貝勒統帥大軍渡江，把蘇忠貴見鄭芝龍的情況稟報給了博洛貝勒。
博洛貝勒叫來蘇忠貴，當麵問明情況，第二天，賞給蘇忠貴紋銀五十兩，叫他帶著招降密信前去會見鄭芝龍。
這樣，清軍在入閩之前，統帥博洛貝勒其中已經暗中招撫了鄭芝龍，並對鄭芝龍許以高官厚祿。
於是，鄭芝龍召集弟弟兒子共商降清大計。然而，在要不要降清問題上，鄭氏集團內部發生了嚴重的分裂。
“局勢對我南明已經越來越不利，看來還是降清為妙。與清朝對抗是沒有出路的，隻有與其合作才能保持權利，並向海洋發展。如今在海上，我們鄭家的發展越來越受到荷蘭人的壓力，遲早要再次一決雌雄。我們隻有依靠清朝的勢力，才能打敗荷蘭人。隻有降清才有出路。”鄭芝龍權衡以後宣布了自己的降清計劃。