與此同時，鄭芝龍在福建苦心創建的軍隊，很快土崩瓦解，大部分投降了清朝。他建立的海上貿易體係也遭到毀滅性的打擊。鄭芝龍降清，本能借清朝有力量全力對抗荷蘭人，在東亞海上爭霸。不料，美夢卻化成了煙雲。
鄭芝龍助清滅明，如此“忠心耿耿”為清軍效力，但清軍並沒有保護他和他的家眷。相反，他的府第、家眷與財產遭到清軍的搶劫。鄭芝龍的妻子田川鬆曾被南明誥封為鎮國夫人，卻慘遭清軍汙辱，最後投水而死，終年四十五歲。
得知母親的死訊，鄭成功按日本的風俗，將母親的腹部剖開，取出腸子，用清水洗淨，放回腹部後重新縫合，然後下葬。他要用這種獨特的手段來洗滌清軍對他母親的汙辱！
鄭芝龍的祖墳也被清軍挖開，先祖遺骨暴露在光天化日之下！祖墳被挖在中國人心目中是無法容忍的奇恥大辱。
見父親鄭芝龍降清失去自由，母親田川氏被殺，祖墳被挖，南明隆武帝朱聿鍵被殺……國仇家恨，促使鄭成功毅然起兵反清。鄭芝龍的許多部下原來降清的意向並不明朗，他們見鄭芝龍被清廷哄騙入京遭遇軟禁，鄭家降清而未能保全家眷、祖墳，知道降清不過如此待遇，一齊心灰意冷，以後都成為追隨鄭成功的堅定的擁明抗清派。
清廷對鄭氏的錯誤行為使平定東南的戰事延續了數十年，這是他們始料未及的。
不過，鄭成功收編鄭芝龍的殘部，在海外仍然擁有強大的實力，迫使清廷對鄭芝龍優待有加。清廷先是將鄭芝龍編入漢軍正黃旗。
順治五年（1648年）八月，以歸順封一等精奇尼哈番。清朝對鄭芝龍再也不提閩粵總督的事了，而是授予一個不倫不類的精騎尼哈番稱號，意思是三等勇士。他想當閩粵總督、借清廷維持發展自己的海上帝國的美夢徹底破滅了。
此後，鄭成功高舉反清複明的大旗，收編鄭芝龍當年餘部，力量迅速壯大，抗清怒火燃遍東南沿海，成為恢複明室的重要力量。
鄭成功的興起使得鄭芝龍又有了新的利用價值。順治十年（1653年）五月，鄭芝龍被清朝晉封為同安侯。為安撫鄭成功，清朝不得不優待鄭芝龍。
“你要利用父子之情，招撫你的兒子鄭成功；如果招撫成功，你和你的家屬不但可以保全性命，還可以高官得坐，駿馬得騎，就是你的兒子鄭成功也可以獲得高官厚祿。”
於是，鄭芝龍數次奉寫信勸命鄭成功歸順清廷，但鄭成功均堅辭不受。
鄭成功在一封信中說：“父親的禍福存亡，早在我意料之中。清朝待投誠之人，猜意多端，有始無終，天下誰人不知，先以禮貌相待，後以血肉相視……”此信表明，鄭成功根本不會接受清軍的要挾。在另一封回信中，鄭成功說：“兒子我名聞天下，如果我投降了，鄭家不但不會得到清朝的承諾，還會貽笑於天下。”
到清順治九年（1652年），鄭芝龍以三族性命為擔保，再次出麵招撫鄭成功。鄭成功大義凜然，在回信中說“從來父親都是教兒子忠於明朝故國，沒有聽說教兒子做投降的二臣的。……萬一父親你遭遇不幸，這也是天意，命運，兒子我隻有穿上孝衣為你們複仇，以達到忠孝兩全的結局。”顯然，鄭成功已經看到了鄭芝龍最後的慘局。