光緒二十九年（1903年）十二月，清政府根據袁世凱的奏諫在北京成立練兵處，王士珍被任命為練兵處軍學司正使。在此期間王士珍極受袁世凱信賴，凡上奏或下發的文稿袁也一定讓王圈閱修改，臨發前還要讓王審閱。袁世凱向慈禧太後保奏說：“王士珍多年隨臣當差，知之最悉，切實可靠。”王隨後被任命為北洋陸軍第六鎮統製。
光緒三十一年（1905年）十月，清政府抽調二萬餘北洋陸軍在直隸河間府舉行秋操，任命王士珍為總參議兼操練處軍政司正使，整個操練幾乎全是在王士珍指揮下進行的，自始至終井井有條，大得各方稱頌。各國被邀往參觀者，無不讚賞王士珍的調度才能。
袁世凱竊居臨時大總統後，設立陸海軍大元帥統帥辦事處，任命王士珍為六大辦事之一，但實權最大。袁世凱死後，黎元洪繼任大總統，段祺瑞任國務總理，王士珍任陸軍總長兼參謀總長。1917年（國民六年）6月14日，別有用心的張勳借調停黎、段矛盾之名進京擁清廢帝複辟。當張勳的辮子軍到京後，王士珍命令守城部隊打開城門，辮子軍象潮水一般湧入城中。7月1日，王士珍隨同張勳等把十二歲的溥儀抬出來宣布清帝複辟。由於全國人民的強烈反對，這場醜劇僅12天就以失敗告終。段祺瑞又重新當上了國務總理，直係軍閥馮國璋成為總統，王士珍繼任參謀總長。
1917年（國民六年）9月1日，孫中山就任廣州護法軍政府大元帥，宣布段祺瑞為民國叛逆，出兵北伐，開始了護法戰爭。段祺瑞氣勢洶洶地要武力統一南方，而馮國璋則主張和平解決，並排斥段祺瑞，段不得不於11月15日辭職。由於王士珍讚成馮國璋的“和平統一”政策，馮於19日任命王為北洋政府國務總理兼陸軍總長。此時王士珍達到了他政治生涯的頂峰。
王士珍組閣後，段祺瑞通過報紙對王士珍內閣大肆攻擊，又唆使新交通係進行倒閣活動。王士珍被迫於1918年2月“引疾告歸”，馮國璋封其為德威上將軍。兩年後，王士珍辭去所有職務，退出了軍政界。之後曾任月薪500元的北京電車公司董事長。
直皖戰爭、直奉戰爭時，王士珍多次以北洋元老身份出麵調停。1928年5月，蔣、馮、閻向張作霖發動全線攻擊。王士珍、熊希齡等人在北京發起和平運動，張作霖被迫退出北京，奉係軍隊臨撤離時，騷擾北京百姓。各界公請王士珍當維持會會長，與各係軍隊聯係、調停，維持北京社會治安，使百姓少受了兵災。
1930年7月1日，王士珍因患腸福，病逝於北平，終年70歲。
王士珍留下了諸多令人津津樂道的軼事與佳話。