將莫高窟的石窟逐一編號後，張大千開始了曆史上第一次大規模的敦煌壁畫臨摹工作。他當時可以動用的人員有：他自己，兒子心智，在敦煌請的李複、竇占彪二人，勤務員孫好恭，駐軍馬團長派來的士兵張德珍和楊某，還有聘請的五位藏族喇嘛畫師，加上廚師何師傅，一共13人。
臨摹工作開始了，張大千帶著兒子心智及李複、竇占彪、孫好恭勾稿子，丈量好壁畫的尺寸，五位西藏喇嘛則負責按尺寸加工畫框。張大千負責人物的麵部、手腳及人體其他部位的勾線等關鍵部位，心智與李複等人每人負責施一種顏色，與流水作業有點類似。三個喇嘛畫師也負責臨摹，但佛、菩薩及人物的勾線等工作還是張大千親曆親為。另兩個喇嘛仍然製作畫框和加工礦物顏料。
臨摹工作就這樣緊鑼密鼓地進行著，進展非常順利。轉眼就到了夏天。張大千總覺進度太慢，就邀請他各地的朋友、子侄及學生們前來敦煌幫助他共舉“臨摹敦煌壁畫”大業。不久，他的夫人黃凝素、楊宛君，老友謝稚柳，侄兒張心德（張文修之子，張善子之嗣子），學生蕭建初、劉力上都來到了敦煌。這下，張大千如虎添翼，臨摹工作進度大大提高。
由於莫高窟的洞窟內光線大多數很暗淡，許多壁畫因年代久遠而褪色模糊，需要觀察很久才能依稀看出線條，而張大千要求大家必須一絲不苟地按壁畫原型複製臨摹出來，這使得敦煌壁畫的臨摹工作更加艱難。而且，許多洞窟場地狹小，畫具一放就轉不開身，不一會兒就手酸腿麻，工作起來十分辛苦。
敦煌地處戈壁灘，氣候十分惡劣，張大千他們的工作時間每天至少12小時以上，而且食品主要是牛羊肉，蔬菜十分缺乏，天氣又幹燥，大家常常流鼻血、便秘。為了解決吃菜問題，張大千托人從蘭州買回來藕根種在莫高窟前的流水中，希望藕能生根發芽，不僅能裝飾環境，還能大快朵頤，隻可惜此願望未能實現。
後來，張大千在莫高窟前的一片楊樹林中發現了野生蘑菇，不禁大喜過望，他小心地采摘下來，用以改善夥食。還摘下野生的榆錢嫩葉、戈壁灘上紫花苜蓿等做菜。他們還嚐試過自己種蔬菜，可惜因為天氣太惡劣和缺乏種菜經驗，大大提高了種菜成本，而且浪費了大家寶貴的時間，最後隻好花錢到酒泉甚至蘭州買蔬菜吃，總算解決了吃菜的問題。雖然麵臨了重重困難，還是不改初衷，夜以繼日、堅持不懈地繼續著他熱愛的敦煌壁畫臨摹工作。
國民黨中央為了控製西北，下令免去了駐軍馬長青團長的職務，另派胡宗南的中央軍駐守甘肅。馬長青特意來到張大千處帶走了兩位一直跟隨張大千臨摹壁畫的士兵。新來的駐軍團長郟團長在敦煌縣縣長的陪同下，耀武揚威地來看張大千，並將一個連的兵力派駐在張大千等人居住的上寺。因為郟團長喜歡繪畫，一來二去，張大千與他也“混熟”了。
一天，劉鼎臣的家人慌慌張張找到張大千，說劉鼎臣被兩名軍官冤枉販賣大煙，被強行抓走。張大千給縣長和駐軍郟團長各寫了一封信，要他們無論如何要設法搭救劉鼎臣。過了幾天，縣長來告訴張大千，說劉鼎臣已經放了，可是要答應他們一個條件，就是要八幅張大千的畫。張大千為了救朋友，隻好答應這個條件。但非常氣憤於特務們的卑劣行徑，覺得他們這種敲詐勒索與綁票勒索的土匪又有何異？
時間如梭，轉眼到了冬天。滴水成冰的敦煌，簡直已經無法畫畫，筆、墨及顏料很容易就被凍壞，而且大家穿著又臃腫，工作效率已經大大降低。張大千見狀，決定與其這樣挨凍卻效率不高，莫不如大家出去轉轉。於是，張大千帶著大家到離莫高窟一百多裏遠的石窟群落——西千佛洞去考察參觀。他們在廢舊洞窟中住下來，冒著凜冽的寒風和奇冷的天氣，為西千佛洞的洞窟做了編號，從東向西進行，共編了十九個號。
1943年春天，冰雪融化，春暖花開，張大千等人又開始了臨摹工作。當張大千等人正在莫高窟苦苦麵壁，埋頭臨摹期間，外界卻發生幾件事情。首先，於右任自從視察了敦煌石窟後，對張大千的義舉十分欣賞，離開敦煌後，在社會上大力呼籲，多方奔走，並正式向國民黨政府提案：立即設立敦煌藝術學院，建議由張大千擔任院長。於右任為敦煌藝術學院的建立立下了汗馬功勞。
在於右任視察了甘肅和青海回到西安後，曾廣為宣傳敦煌的藝術，在他的建議下，政府有關機構成立了一個“西北文物考察團”，由著名畫家王子雲任團長，率領曆史、考古、美術等方麵的專家十多人，前往敦煌進行科學考察與壁畫臨摹。由於他們去時張大千已經去了青海，直到春天才回來，所以，兩隊人馬直到第二年春天才互相認識。
考察團向於右任報告了考察結果，認為莫高窟的確是中國的一座宏大藝術寶庫，各方麵的價值都很高，亟應立即收歸國有，善加保護。這樣更堅定了於右任建立敦煌藝術學院的決心。由於有於右任、張大千、王子雲等專家的大力呼籲，1943年1月18日，國民政府行政學院終於在重慶通過決議：正式設立“國立敦煌藝術研究所”，直接隸屬於教育部管轄；並決定從即日起，成立“國立敦煌藝術研究所籌備委員會”，聘請甘寧青監察使高一涵為主任委員，並聘請甘肅省參議長張維，以及張大千、王子雲、常書鴻、鄭西穀、張庚由、竇景椿等七人為委員，負責籌備研究所成立事宜。