西域各國對中國之向背，概視中國之治亂為轉移。漢末，中原多故，外則鮮卑稱強，內則群雄割據，烽煙四起，西域複絕。迨唐太宗、高宗兩朝，武功發揚，國威隆盛，先後遣郭孝恪、王玄策、侯君集、阿史那社貞、阿史那彌貞、蘇定方、薛仁貴等，征服烏萇、高昌、西突厥等地，略有天山南北。由是，非但西域諸國仍複內屬，而蔥嶺以西之波斯、吐火羅以及昭武九姓諸國地，亦皆稱臣入貢。太宗初分天下為十道：曰關內，曰河南，曰河東，曰河北，曰山南，曰隴右，曰淮南，曰江南，曰劍南，曰嶺南。玄宗時，更分為十五道，將突厥、回紇、黨項、吐穀渾之別部及自波斯以東，於闐以西之十六國俱隸屬於隴右道。設州置縣，大者為都督府，以其王充任都督，皆世襲，貢賦版藉多不上戶部，稱為“糜州”，蓋主於糜之意。其最高官製為都護府，置大都護一，副大都護及副都護各二。當時西域全境計分為四都護：曰安西都護府，統天山南路以迄波斯以東；曰北庭都護府，統金山以西及天山北路；曰昆陵都護府，統突厥五咄陸部落；曰濛池都護府，統西突厥五布失畢部落。當時不但開疆拓土之規模遠勝漢代，而其官製及統治之方法尤為妥善。其如盛極必衰，唐自天寶之後，內亂相仍，各自為政，釀成安史之亂，無遑西顧。回紇、吐番【1】、南詔等國，乘勢內犯，西北庭（西方之朔方即今寧夏省城及綏遠，北庭即天山北路）陷，隴右道各州縣盡失矣。其後，回紇及西域諸國又以兵援唐，此為蔥嶺以西人種雜居陝甘之開始，回教亦自此時輸入西北各省，此為西域一大轉變也。
唐末紀綱紊亂，國勢陵夷，五代之禍，天下分崩，西域複絕。宋有天下，甘居偏安之局，遼興於北，繼之以金，應付遼金已不勝其疲，更無遑顧及西域。坐是，漢唐經營西域轟轟烈烈之事業，至此悉入西遼之手矣。
宋祚既衰，遂為元滅。元起漠北，為純粹之蒙古民族。宋時，其民散居於不兒罕山麓，部落淩亂，散漫無主。迨金衰，其族英雄鐵木真，應運崛起，統一其部眾，稱汗自立，號成吉思，是為元太祖。太祖率眾東征西討，所向靡敵，既滅西遼，略有天山南北諸國地，複有橫掃宇宙之雄邁氣象，鐵蹄所經，中亞、東歐土地盡入其勢力範圍矣。各國震怖，呼曰“黃禍”！實開我國曆史空前紀錄。於是建四大汗國於其屬地：其在俄羅斯東南部者，曰欽察汗國；在波斯小亞細亞者，曰伊兒汗國；在西伯利亞者，曰窩闊台汗國；在天山南北及蔥嶺以西者，曰察合台汗國；均由其子孫統治之。察合台為太祖第二子名，因封於此，遂以名國，而西域地名亦多代以蒙古語。迨世祖一統中原，定都燕京，遂於今之伊犁置阿力麻裏元帥府，統治天山北路；於今之焉耆置別失八裏元帥府，統治天山南路；於今之敦煌縣置曲先元帥府，統治吐魯番以東各地；又置阿母河行省，統治蔥嶺以西諸地。開疆拓土，叱吒不可一世，廣設驛站，南旅繁興，西方人士如波斯、阿拉伯、土耳其、意大利等國之政治家、軍事家、考古家等先後遵陸經新疆至中國。西方之天文、曆法、算學等東漸；而中國之羅盤針、印刷術、火藥等西傳，東西文化交流，而西域適當交流之孔道，此曆史上一大事也。