五儲六部長官每天候在劉瑾的門前，等候召見彙報；三品官以下，都要跪著請示；外出公幹的京官離京還京都要到劉瑾家告別和報告，而且漸漸成為製度。所有奏章先用紅本呈給劉瑾，然後，才用白本送通政司，呈報皇帝。都察院奏章寫上了“劉瑾”的名字，他便大怒——也難怪，這幾年，誰都哆嗦著稱“劉太監”，而沒有直呼姓名的。直到向來以整頓綱紀自詡的都察院禦史們跪趴著謝罪劉瑾才罷休。可見劉瑾的勢焰是何等厲害。還有一個邵寶官至總督漕運副都禦史卻從未給劉瑾送過禮，劉瑾派人暗示也不承意。及至召見，“瑾大怒”，嚇得邵寶蹲倒在地，而且撒尿於地下。劉瑾覺得很威風，向人指處說：“這是邵寶撒的尿。”什麼公卿大臣，在劉瑾眼中，雞毛不如。他罵祭酒(國立太學校長)王雲鳳“你算什麼東西祭酒，一嘴豬毛”。絡腮胡子王雲鳳嚇得請他視察太學(太監為人士所不齒，隻有唐朝魚朝恩破例視察過太學)來取悅劉瑾。
明太祖朱元璋曾對子孫有遺訓：“士大夫不為我們所用者，當殺身滅家。”劉瑾也心領神會，殘酷地排除消滅異己分子。
正德元年十月，圍繞大學士謝遷、劉健退休，形成了一係列冤獄。給事中禦史劉玉、左都禦史張敷華、工部尚書楊守隨、十三道禦史薄彥徽、戴銑等上書，請求“留用劉健、謝遷，把‘八虎’明正典刑。”劉瑾大怒，派緹騎把他們逮捕，有的罷官流放，有的廷杖致死。南京兵部尚書為此一聲歎息，被迫退休。頗有名氣的理學大師王守仁(當時是兵部主事)，上書替薄彥徽等爭理，劉瑾假傳聖旨痛打50廷杖死而複蘇，貶謫貴州，旋又派人跟蹤謀殺。幸虧王守仁聰明，把草鞋帽子扔在錢塘江邊，寫詩稿塞在鞋裏，詩曰：“百年臣子悲何在，夜夜江濤泣子胥。”特務們看了，以為王已投江自殺，方回京複命。而守仁已逃入了深山，他的父親也被迫退休。
不久，首倡公卿彈劾劉瑾的工部尚書韓文的庫房裏發現了假銀子，劉瑾便以韓不盡職務將其罷官，韓文騎匹騾子連夜逃命。
大規模的迫害發生在5個月以後。正德二年三月，頒示奸黨名單，包括王嶽等3名內臣、兩位大學士、3名尚書、兩名都禦史、1名郎中、4名主事檢討，16名給事中、25名禦史，共53人，說他們顛倒是非，彼此勾結。命令“吏部查令致仕”。全體朝臣跪在金水橋南聽讀詔書。由此可見，一時被罵做奸臣的，或許正是被奸臣罵的忠臣。
正德三年，劉瑾又以雍泰事件，消滅了一批異己。雍泰也是陝西興平人，是很有幹才的閑住都禦史，大家紛紛推薦，劉瑾覺得既是同鄉必能三分向，就起用了他。可是雍泰偏不買賬，說是“進退在天，劉瑾能把我怎麼樣！”劉瑾聽說後就把任南京戶部尚書僅4天的雍泰罷官，把先後推薦雍泰的前朝重臣馬文升、劉大夏和尚書許進等都削職為民或者充軍。劉大夏已經退休，逮捕他時，正在園中鋤草，聞命即騎驢上路。發配甘肅時，雇騾車出都門，百姓追送，父老涕泣，不少女子挎籃送果。這樣得民心的人居然遭到如此的迫害。
劉瑾的打擊麵很大，凡不投心對意的都不能見容。
正德三年，不肯給劉瑾送禮見麵又不跪的禦史塗禎被錦衣衛廷杖傷重死在大獄，還征索其子塗樸代父充軍。三邊都禦史楊一清治邊有功，因與劉有隔閡而被罷官。當年夏天，為追查一封攻擊劉瑾的匿名信，竟下令朝官跪在赤日炎炎的奉天門外。連太監李榮都看不過，偷著扔冰塊給朝官解渴。曬昏的拖走，中暑死了3人。當晚，300名五品以下官員，都被關進監獄。在數千年封建社會史上這都是絕無僅有的。劉瑾又把同情朝官的太監李榮、黃偉攆出北京。劉瑾通知興華知府要求少年進士戴大賓離婚，好把侄女嫁給戴，知府不願意，也被罷官。
為了進一步迫害異己，劉瑾強化了專政機構和刑法。正德三年，劉瑾設立了外行廠和內行廠，親自統領；加上東廠西廠錦衣衛，爪牙遍布京城內外。創立一個犯法，四鄰連逮製度，連隔河而居的也算鄰居。江南人賽龍舟，東廠太監穀大用，竟誣說造龍舟是禦物而大肆抄家。廷杖朝臣，明初施刑時都要裹蓋厚氈，不過表示羞辱而已。自劉瑾開始讓犯官脫衣赤體受杖血肉橫飛，露筋見骨，打死人是常見的。南京給事中戴銑立斃杖下。蔣欽3次上疏，3次被杖90，死在獄中。劉瑾並開創製作150斤巨枷，讓犯官大枷立於街頭示眾，數日至一月不等。因小事兒而受枷者也非常之多。因違規坐轎，因赴任遲到，都會被套上重枷，在苦雨炎日或寒風大雪中受刑，不死也得吐血殘廢。廠衛為求得到劉瑾歡心，搜羅偵緝，到處逞凶，連市井磨工、賣水的也被特務們趕出城外，無法為生，還命令寡婦都要嫁人，停柩沒葬的都要燒掉，直鬧得人人談廠色變，惶惶不可終日。
正德四年一月，劉瑾采納走狗李憲的建議，削奪了劉健、劉大夏等675人的誥敕。誥敕是皇帝給予功臣的殊榮或某種特許(如免死、免刑、免錢糧、準子孫繼承官職)，這就從根本上削奪並打擊了他的反對派。劉瑾如此倒行逆施，草菅人命，使得天怒人怨，有一次他對一個心腹說：“我摧折的仕人太多了，天下的仇怨都集中到我身上，我不知往何處退身?”那個心腹勸他趁皇上無子的機會，選一個“幼而弱者”將來為帝，可以使他“長保富貴無憂”。然而他卻妄想自己當皇帝。那個心腹覺得時機不成熟，因而不讚成。由此可見，殺人不眨眼的劉瑾也是虛弱的。