周登上首輔的位置後，除了能在勾心鬥角、爭權奪利中整天算計他人、培植私黨以外，政治上卻將崇禎帝寄予他的厚望拋在腦後，因循苟且，無所作為。
周延儒五毒俱全，他敗壞士風的行為，就是他的同夥溫體仁也比不上。溫體仁“為人陰鷙，機深刺骨，一言輒陷入於罪”，為了攬權爭寵，什麼絕情喪義的事他都能幹出來，但他還有一點可取：“不納苞苴是其一長矣。”但“天聰睿斷”的崇禎對周的這些行為卻一無所知，在朝臣憤而攻之時，一味庇護周延儒，還要“優詔褒答”，可見周在皇帝麵前的演技有多高。
竊取高位的周自然要利用自己這棵大樹去遮蔭他的親戚子弟，於是，近朱者赤，近墨者黑，周的奸貪偽詐，一一傳給了他的侄男子弟。有他作後台，周氏家族在宜興家鄉橫行霸道。他的子弟和豪奴悍仆搶男占女，盤剝鄉民，胡作非為，弄得一縣雞犬不寧。由於縣官的袒護，當地人告狀無門。人們的怒火最終噴發出來，老百姓扛著鋤頭，“群聚數萬人，蜂擁兩家，殺其仆而焚其廬”，“發其先壟”，把周家的祖墳也給刨了。挖別人家的祖墳是要犯重罪的，後來崇禎帝挖李自成家的祖墳也是秘密進行的。但眾怒難犯，周延儒權勢再赫然，地方官與巡撫禦史也不敢公開袒護，隻好“枷責豪仆以謝諸洶洶者”而不了了之。
“小人之交甘若醴”，但這隻是在相互利用時，當雙方利益發生衝突後，便會立刻反目成仇，交情破裂。
溫、周兩位在拱倒錢謙益、誣殺袁崇煥，相繼進入內閣之後，他們的同盟也壽終正寢了。周由於資格比溫體仁老，所以先入閣，並擔任了首輔。首輔這一寶座同樣是後入閣的溫體仁所垂涎的。盡管溫體仁的入閣，周延儒曾“鼎力相助”過，但為了權力，溫體仁不惜過河拆橋，取而代之。他一麵刻意做得柔順諂媚，使崇禎被吸引過來，另一麵又在周麵前表現得屈己謹慎。其實暗中卻與內廷勾結，同時刺探周的隱私。最後，他利用一係列對周延儒不利的事件，以四大理由對周彈劾：第一是包庇劉宇泰、陳於泰，放縱孫元化，第二是接受“巨盜神一魁賄”，第三“使遊客李元功借勢威人”，“招權罔利”，第四是“目陛下為羲皇上人，語誖逆”，唆使其黨羽向周延儒發起輪番攻擊。周山窮水盡，最後隻好“引疾乞歸”。震怒的崇禎帝在周延儒被千夫所指的情況下，仍“賜白金，彩緞，遣行人護行”，使周體麵地回到了家鄉。
周憤憤不平地回到家鄉後，便主動與東林黨人交往。
東林黨始於萬曆三十三年(公元1605年)，被明廷革職的吏部郎中顧憲成與好友高攀龍等在故鄉無錫東林書院講學，他們譏評時政，是明末不可忽視的政治力量。南畿蘇、鬆一帶是他們的勢力範圍，周的家鄉宜興便處在這股勢力之內。
顯而易見，周延儒與東林黨人交往有他的考慮與打算：第一，東林黨人名氣很大，勢力較廣，以後自己可依靠他們東山再起。第二，周當初入閣便是依靠攻擊東林黨人錢謙益而發家的，如今他已經失勢，再得罪他們，恐怕在當地難以立足，憑著周的狡黠，幾年工夫，他便騙得許多東林黨人的諒解與同情。
崇禎十四年，就在周再次做首輔的時候，被東林黨人打擊過的阮大铖聞訊，攜巨款二萬兩銀子前去拜訪。見到周後，一麵遞上銀子，一麵懇求周賞給他官做。見到白花花的銀子擺在自己的麵前，周的眼早眯了，他高興得嘴都合不攏，但看到求他的人是阮大铖，不禁搖了搖頭，說：“我這次喬遷，全仗東林黨人的力量，您的名字還在皇上定下的逆案裏記載著，不好辦哪。”阮大铖考慮了很久，最後想出一個變通的辦法：推薦他的同黨馬士英出來做官。周高興地答應了，第二年他果然對阮踐約。
周重新上台，除東林黨外，也得到了馮銓、侯恂、阮大铖等人的金錢支持。他在接受這些錢財的時候，少不了要封官許願。比如，他就對以前的閹黨馮銓說過，要複其衣冠。果然，他一上台便重新啟用馮銓，並任命吳昌時為文選郎。吳昌時，嘉興人，有幹練之才，為東林黨奔走十分賣力，但為人貪婪狂傲，又交通廠衛，把持朝政，所以他的同僚十分嫉恨他。他還依仗周“挾私弄權”，“納賄行私”。此外，周延儒的門客盛順、董廷獻等人狐假虎威，他所信用的如給事中曹良直、廖國遴、楊枝等輩，都是一心一意斂財。盡管他們不斷遭到言官的彈劾，但周利用他的權勢“一意曲庇私交”，因此造成“一時幸竇雜出，狐假公行，自誤以誤國”的局麵。
周剛上台時，曾奏請罷除廠衛緝察隱事，京師之人都非常高興。一些不賢朝臣乘機互通賄賂，而廠衛則因為失掉往日的權勢，十分怒恨這位周先生。周對同官陳演傲慢無禮，陳演也對他恨之入骨。駱養性是周推薦來掌錦衣衛，充當周的耳目的，但他狡猾狠毒，背叛了周，與宦官勾結，刺探周的隱秘，這樣周種下了最終滅亡的禍根。