3.化學致癌物分類
按照致癌物的作用特點將其分為三類:
①遺傳毒性致癌物、前致癌物和無機致痛物。直接致癌物多是合成的有機物,如亞胺類、硫酸酯類和活性鹵代烴類;前致癌物往往不能在接觸局部致癌,而在其發生代謝活化的組織中致癌。無機致癌物中鎳和鈦的致癌性最強。
②非遺傳毒性致癌物,這一大類致癌物經目前致突變試驗證明,不能發生反應。包括促癌劑、細胞毒物、激素、免疫抑製劑、固態物質和過氧化物酶體增生劑。
③暫未確定遺傳毒性的致癌物,此類未能證明損傷,又對其作用所知有限。常見的如氯仿、四氯化碳、硫脲、硫乙酰胺等。
4.化學毒物致癌性的判別
化學毒物致癌性的全麵判別包括兩個方麵:一是定性的,即該化學物質能否致癌;二是定量的,即進行劑量反應關係分析,以推算其可接受的危險度的劑量,或人體實際可能接觸劑量下的危險度。常用的判別方法:
①構效關係分析,構效關係分析認為可能致癌的物質可作為優先進行動物試驗或流行病學調查的依據。
②通過致突變試驗進行致癌物篩選,遺傳毒性致癌物可能具有多種致癌機理,因此要求試驗組合中盡可能反映較多的遺傳學終點。
③惡性轉化試驗,試驗的目的在於揭示體外細胞接觸受試物後生長自控能力的喪失。所用細胞有原代或早代細胞,細胞係和病毒感染細胞。
④哺乳動物長期致癌試驗,動物的選擇應依據對誘發腫瘤的易感性。選擇有特點靶器官的物種,選擇最敏感品係,自發腫瘤率應較低。性別的選擇一般是雌雄各半。動物數量與動物自發腫瘤率和染毒組腫瘤發生率相關,一般提出每組最少50隻動物。劑量設計時最低劑量最好相當於或低於人類實際可能接觸的劑量。最高劑量應為最大耐受劑量。實驗期限原則上要求長期或終生。主要的分析指標為腫瘤發生率、多發性、潛伏期。分析時應首先注意有無劑量反應關係,與對照組相比是否有顯著差異。陽性結果的評定應當慎重。大劑量才出現陽性結果不僅存在是否實際上有無接觸可能的問題,還有可能發生代謝飽和的問題,此時可能出現劑量低時沒有的活化途徑。要低劑量長期動物致癌試驗的陰性結果得到承認試驗設計時應滿足最低要求:兩個物種、兩種性別、至少三個劑量水平且其中一個接近―,每組有效動物數至少50隻。
⑤哺乳動物短期致癌試驗,在有限的時間內完成而不是終生,觀察的靶器官限定為一個而不是全部器官和組織。目前較受重視的有四種:小鼠肺腫瘤誘發試驗、雌性30大鼠乳腺癌誘發試驗、大鼠肝轉變灶試驗和小鼠皮膚腫瘤誘發試驗。陽性結果的意義與長期動物致癌試驗相當,對較小範圍的化學物質類型比較適用。但陰性結果意義較差。
⑥致癌物的最終確定,對於外來化合物化學結構的分析或致突變性測試,僅能達到確定何種受試物應優先進行動物致癌試驗。通過動物致癌試驗確定的致癌物,僅有較少數經過腫瘤流行病學調查證實並在國際上得到公認為對人類致癌。故確定致癌時應分為人類致癌物和動物致癌物。也有人將有充分證據證實對動物致突變的外來化合物稱為潛在致癌物。確定人類致癌物的主要根據為:流行病調查結果能夠重複;有劑量反應關係;有動物致癌試驗陽性結果的支持。確定動物致癌物要求在多種或多品係動物試驗中;或在幾個不同實驗室中,特別是不同劑量或不同染毒途徑的試驗中見到惡性腫瘤發生率增高;或在腫瘤發生率、出現腫瘤的部位、腫瘤類型或出現腫瘤的年齡提前等各方麵極為明顯突出。