2.6體外釋放試驗
2.6.1 體外釋放介質 以0.1 mol·L-1鹽酸溶液模擬胃液；以pH 6.8磷酸鹽緩衝液模擬小腸液；參考文獻[8]，以含有β-甘露聚糖酶的pH 6.8磷酸鹽緩衝液模擬結腸液（酶質量濃度2.0 g·L-1，酶活性3.158 U·mg-1）。
2.6.2 模擬胃腸道上部環境的體外釋放試驗 取苦參堿酶敏感丸芯樣品，按《中國藥典》2010年版溶出度測定法第3法操作，開始2 h為模擬胃液，接下來3 h為模擬小腸液。以酸性染料比色法測定介質中苦參堿含量[8]，計算5 h累積釋放率。
2.6.3 模擬全消化道環境的體外釋放試驗 取苦參堿酶敏感丸芯樣品或pH敏感包衣丸，按《中國藥典》2010年版溶出度測定法第3法操作，開始2 h為模擬胃液，接下來3 h為模擬小腸液，然後19 h為模擬結腸液，溫度（37±0.5） ℃，轉速50 r·min-1，於0.5，1，3，5，8，12，15，18，24 h時分別取樣5 mL（同時補加等量同溫相應介質），計算各取樣時間點的累積釋放率，繪製體外釋放曲線圖，評價其結腸定位效果。
3結果與討論
3.1混合膠漿pH對酶敏感丸芯的影響
對不同混合膠漿pH條件下製備的酶敏感丸芯進行苦參堿包封率和模擬胃腸道上部環境的5 h累積釋放率評價。當混合膠漿pH過低（pH-1）時，苦參堿包封率下降，同時釋放量增加。因此，確定酶敏感丸芯製備時殼聚糖質量濃度為3.0 g·L-1。
3.3膠漿中FeCl3濃度對酶敏感丸芯的影響
對不同FeCl3濃度下製備小丸進行指標評價。膠漿中FeCl3質量濃度過高（≥8 g·L-1）時，苦參堿包封率降低，同時苦參堿在胃腸道上段的釋放顯著增加（P-1）時，苦參堿包封率小幅降低，苦參堿釋放顯著增加（P-1。
3.4羧甲基魔芋膠濃度對酶敏感丸芯的影響
對不同羧甲基魔芋膠濃度下製備的酶敏感丸芯進行指標評價。隨著羧甲基魔芋膠濃度增加，苦參堿包封率增加，苦參堿在胃腸道上段的釋放度降低。同時可以發現，當羧甲基魔芋膠質量濃度增加至20 g·L-1的過程中，苦參堿在胃腸道上段的釋放變化明顯（P-1以上後，則無顯著變化。考慮到羧甲基魔芋膠質量濃度過高（25 g·L-1）時溶液黏度過大，不利於滴製成形，且羧甲基魔芋膠含量過高會導致丸芯被酶降解時速度過慢，不利於苦參堿在結腸環境中的及時釋放，因此酶敏感丸芯製備時羧甲基魔芋膠質量濃度為20 g·L-1。
3.5酶敏感丸芯結腸定位效果驗證
按照2.6.3項下方法操作，得到苦參堿小丸在模擬全消化道環境中24 h內體外釋放曲線。在模擬胃液和小腸液中，5 h累積釋放30%左右，在模擬結腸液中，小丸釋藥明顯加快，12 h累積釋放達95%以上，表明此法製備的酶敏感丸芯具有一定的結腸定位效果，但在胃和小腸上部還是有一定的藥物釋放。
3.6包衣層增重對pH敏感包衣丸的影響
根據文獻[9]，采用相似因子法判斷體外釋放曲線的相似性，f2 小於50即認為釋放曲線不相似。兩兩比較中3種不同包衣增重的小丸的體外釋放曲線的f2 ，結果均小於50，說明3種不同包衣增重對小丸的結腸定位效果有明顯影響。增重4%時小丸時滯為4 h左右，增重7%時小丸時滯為6～7 h左右，增重10%時小丸時滯為12 h以上，考慮到增重4%的小丸pH敏感層已經在模擬小腸液中破壞，而增重10%的小丸時滯過長，最後確定小丸pH敏感層包衣增重7%即可。
4結論
在本研究的預試驗階段，隻采用了酶敏感機製，在進行體外釋放試驗過程中發現單一的酶敏感苦參堿小丸雖有一定的結腸定位效果，但在胃腸道上端還是有較多的藥物釋放（30%左右）。這可能是由於羧甲基魔芋膠雖然具有酶敏感性，但同時在胃和小腸中通過時會受到酸性消化液一定程度的溶蝕，導致藥物在達到結腸之前有一定的釋放。
為了實現更佳的結腸定位效果，在酶敏感小丸的表麵實行pH敏感材料包衣，製成苦參堿雙敏感結腸定位小丸，避免了丸芯羧甲基魔芋膠材料的過早溶蝕；而外層pH敏感材料可在小腸內溶解，使小丸到達結腸後能及時在結腸微生物酶的作用下降解並釋放藥物，達到較為理想的體外結腸定位效果。但還需進一步通過體內試驗驗證其結腸定位效果。
[參考文獻]
[1] Friend D R. New oral delivery systems for treatment of inflammatory bowel disease[J]. Adv Drug Deliv Rev，2005，57：247.