Toll樣受體與人細小病毒B19在橋本氏甲狀腺炎發病機製中的聯合作用
綜述
作者：王榮 劉曉玲
[摘要] 近年來，有研究資料顯示Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）具有模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）的功能，不同的病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）可以被Toll受體識別，在宿主免疫應答及炎症反應中起重要的作用。而人細小病毒B19曾被報道與橋本氏甲狀腺炎的發病相關聯。鑒於TLRs在慢性自身免疫性疾病和感染性疾病中的作用以及人細小病毒B19在橋本氏甲狀腺炎發病中的作用，本文就TLRs與人細小病毒B19在橋本氏甲狀腺炎發病機製中的聯合作用機製作一綜述。
[關鍵詞] Toll樣受體；橋本氏甲狀腺炎；人細小病毒B19
[中圖分類號] R581 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）08-0157-04
[Abstract] In recent years， studies show that Toll-like receptors has the function of pattern recognition receptor， different pathogen-associated molecular patterns can be identified by Toll-like receptors， so they play an important role in the host immune response and inflammatory reactions. Human parvovirus B19 has been reported to be associated with the incidence of Hashimoto's thyroiditis. In view of the effect of TLRs in chronic autoimmune diseases and infectious diseases as well as the effect of human parvovirus B19 in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis， the combined effects of TLRs and human parvovirus B19 in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis will be elaborated in this article.
[Key words] Toll-like receptors； Hashimoto's thyroiditis； Human parvovirus B19
人們生活環境、作息習慣以及患病治療形式的改變，使得病毒和細菌也在不斷地升級和換代，這是一場治療和感染之間的長期作戰。本文中所探究的橋本氏甲狀腺炎（HT）是一種自身免疫性甲狀腺炎，病因並不是單純的外界病毒和細菌導致，而是患者個人不太健全的遺傳和外界誘因所致。HT又被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（CTL），而臨床上因為HT患者的頸脖處都會出現甲狀腺腫，醫生就根據這一特征將其叫做橋本氏甲狀腺腫，不管是何種名稱，這一疾病帶給患者極大的痛苦。CLT的病因尚不清楚，具有家族聚集現象，常在同一家族的幾代人中發生，可發展為自身免疫性甲狀腺功能低下，甚至可在其基礎上發生甲狀腺癌或B 細胞淋巴瘤[1]，並常合並其他的自身免疫性疾病，如惡性貧血、糖尿病、高血壓、腎上腺功能不全、風濕性疾病等。近年來，較多的研究表明，易感基因在發病中起一定作用。國內有文獻資料顯示，同一試驗中，TOLL樣受體家族中有成員在HT中陽性表達，但在對照組並未見陽性表達，提示TLRs在HT的發病中發揮一定的作用[2]。此外，也有報道顯示，HT的發生與人細小病毒B19感染具有密切的關聯[3-7]，提示TOLL受體與人細小病毒在HT的發病中可能存在某種相關性，本文就這一可能存在的相關性作一綜述。
1 Toll受體
1997年，Medzhitov等[8]發現人細胞表麵存在一種跨膜蛋白受體，因其細胞外段與一類果蠅蛋白Toll同源，因此命名為Toll樣受體。截至目前為止，已發現13種TLRs[9，10]。而被發現的全部Toll樣受體同源分子都由相同的三部分構成，分別是胞內區、胞外區和跨膜段，在接下來的文章中我們將這三部分分別稱為內區、外區和跨膜段。在細致的研究過程中發現內區片段所含有同源序列和構成外區的物質存在特定的聯係，使得相關人員推測信號的傳遞過程可能大致相同[11]。其實TLR和人一樣，人會有不同的喜好，而不同的TLR則是會分辨各異的配體，例如TLR1可以分辨出細菌的脂蛋白，和TLR1有相同功能的還有TLR2，TLR3則是完全區別於TLR1和TLR2的功能，它能夠分辨出人工合成的雙鏈RNA聚肌胞苷酸和病毒的雙鏈RNA，TLR4可以分辨多種配體，範圍較為寬廣，其中包括細菌中的脂多糖、熱休克蛋白60[12]和70[13]。當然TOLL樣受體並不是上述的幾種，TLR7 與病毒識別相關，與多種自身免疫性疾病相關[14]，但在HT 的研究中尚未有報道。另外這個大家庭還包括TLR5、TLR8、TLR9等，每種TLR的神奇作用也是讓人驚歎，功效巨大。目前，除了幾種TLR已經研究清楚之外，還存在一些尚在探究中的TLR，就像TLR10的配體尚不是十分明確，但是，前麵成功的例子讓人們堅信，在接下來的研究中，這些神秘的TLR會一一揭開麵紗，向人們展示其魅力所在，用自身的神奇功能將人們征服。
1.1信號轉導模式的係統探究
在相關人員一係列的研究中發現，當Toll樣受體感知病原相關模式分子後，能夠召集多種含有TLR結構域的胞內接洽蛋白，現在人們能夠明確掌握的接洽蛋白包含以下幾種，例如TIRAP、MyD88、TRAM等。TOLL樣受體之所以在感知到PAMPs後有選擇性地召集上述幾種接洽蛋白，是因為被選中的接洽蛋白具有開啟下遊信號傳播通道的功能[15，16]。MyD88在所知的接洽蛋白中屬於較為“博愛”的一類，目前研究中所了解的Toll樣受體中除了TLR3不能和其作用到一起，其他的幾種TLRs都可以和MyD88接洽成功，開啟信號傳播途徑。在MyD88依賴性途徑中，當TLR結合固定的配體成功後能夠協助TLRs二聚化，之後MyD88就可以逐漸地聚攏到一起。一開始，MyD88利用有利條件和TIR區相結合，激活特定的激酶，緊接著IRAK和腫瘤壞死因子中的特定因子發生反應，促使TAK1和TRAF6 活化，開始信號傳輸過程，隨著信號不斷的延伸和傳導，會出現各種信號案例，而在信號傳導的過程中所出現的複合物介導沒有激活的NF-kB複合體磷酸化，從而最終導致各種前炎症因子發生轉錄[17]。
1.2 Toll樣受體與自身免疫性疾病的關係
長期以來，TLRs被認為隻在天然免疫中起作用，使機體免受侵害。但近年來的研究發現，TLRs不僅可以識別異己的成分，在特定情況下還可以對自身組織成分進行識別並在細胞表麵過度表達，最終導致自身免疫性疾病的發生。首先，Patole等[18]在狼瘡性腎炎動物模型中注入人工合成的幹擾素誘導劑聚肌胞苷酸（Poly I：C），發現IL-12、IL-6等炎性細胞因子的量明顯增加。然後，又以Poly I：C刺激在體外培養的TLR3表達陽性的腎小球係膜細胞，發現產生了IL-6和CCL2等炎性因子。這些都表明TLR3與狼瘡腎炎的發生密切相關。Takeda等[19]通過狼瘡鼠模型研究發現，TLR7與狼瘡腎炎的發生關係密切。查閱文獻資料可知， β2GPI/抗β2GPI抗體複合物對細胞的作用就是通過細胞表麵的受體介導一係列信號轉導完成，而這些細胞表麵受體包括TLRs[20]。β2GPI/抗β2GPI抗體複合物與抗磷脂綜合征（anti-phospholipid syndrome，APS）的發生密切相關，Raschi等[21]研究發現抗磷脂抗體就是通過與TLRs有關的MyD88途徑對內皮細胞進行激活，與TLR4的MyD88依賴信號傳導途徑相似，提示TLR參與自身免疫性疾病APS的發生。