黃巾起義軍的主力集中在冀州的巨鹿、豫州的潁川和荊州的南陽三個地區，將矛頭指向東漢首都洛陽。冀州地區的黃巾軍，一開始就活捉了東漢宗室安平王劉續和甘陵王劉忠，還殺掉了幽州刺史郭勳。這支起義軍在張角兄弟的親自率領下，占據了廣宗（今河北威縣東）、下曲陽（今河北晉縣西）等地，打敗了由北中郎將盧植和東中郎將董卓先後率領的官軍。與此同時，南陽地區的黃巾軍在張曼成指揮下，攻下了郡治宛城，殺死了南陽太守褚貢。潁川地區的黃巾軍，在波才的指揮下，打敗了右中郎將朱儁、左中郎將皇甫嵩和汝南郡太守趙謙，並把皇甫嵩包圍在長社（今河南長葛市東）城內。這時騎都尉曹操領兵前去支援皇甫嵩。
由於起義軍缺乏作戰經驗，在潁川地區，包圍長社的隊伍放鬆警惕，依草結營，給敵人以可乘之機，在一個刮風的夜裏，被皇甫嵩放火突襲，造成慌亂，穩不住陣腳，加上朱儁、曹操的合兵攻擊，這支起義軍被鎮壓下去。接著，朱儁移兵進攻南陽的起義軍。南陽起義軍同敵人浴血奮戰，在首領張曼成、趙弘先後犧牲的不利情況下，仍然堅持鬥爭，最後力量不支，也遭到失敗。當南陽的黃巾軍同敵人殊死戰鬥的時候，冀州的黃巾軍也同東漢政府軍展開激烈的決戰。潁川黃巾軍被鎮壓後，東漢政府忙把黃巾軍手下敗將董卓撤掉，改由大劊子手皇甫嵩率兵前來冀州鎮壓。這時，張角不幸病逝，其弟張梁繼續領導戰鬥。他們在廣宗不斷打敗敵軍。後來，由於起義軍麻痹大意，遭到敵人的夜襲，張梁戰死，起義軍不少被敵人殺害，有的投河而死。接著，皇甫嵩向下曲陽的張寶進攻，將下曲陽攻陷，張寶也壯烈犧牲。
黃巾大起義共曆時九個月（四月至十一月）。由於敵我雙方力量對比懸殊，起義軍力量分散，缺乏作戰經驗，在戰爭過程中犯了一些錯誤，終於被敵人各個擊破，失敗了。
黃巾軍主力雖然失敗，但其他各地的黃巾軍依然堅持鬥爭，特別是青州、徐州的黃巾軍以及在黃巾軍影響鼓舞下的冀州黑山軍，鬥爭堅持了很長時間。
黃巾起義打擊了東漢王朝的腐朽統治，使它逐漸趨於瓦解，名存實亡。
二、逐鹿中原的開始——關東諸軍討伐董卓
黃巾起義軍主力被鎮壓之後，一度緩和的統治階級內部矛盾又激化了。一方麵，地方割據勢力迅速發展；另一方麵，外戚和宦官的鬥爭又劇烈起來。
秦漢時期地方政府實行的是郡、縣兩級製。西漢武帝劉徹時，雖然設置了十三州刺史，但當時的刺史是監察官，負責本州的監察工作，無兵權，也無治民之權。當時的刺史既不是行政官吏，州也不是地方一級行政機構。黃巾起義之後，為了加強對地方的控製，鎮壓繼續不斷的農民起義，東漢朝廷接受了劉焉的建議，從中平五年（188年）開始，先後把重要地方的州刺史改為州牧，給予領兵治民之權。如劉焉被派為益州牧，黃琬被派為豫州牧，劉虞被派為幽州牧。這樣，在中央與郡縣之間，便多了州一級，地方政府就變成州（比現在的省大些）、郡（比地區市大些）、縣三級了。
劉焉建議改刺史為州牧，並爭取做了益州牧，他的用意就是要割據一方，發展私人勢力。劉焉一開始本來要求做交州牧，後來一個叫董扶的官員私下對他說：“京師將亂，益州分野有天子氣。”他便起勁謀求去西川當益州牧。由於益州刺史郤（音細，xì）儉貪暴，激起了農民起義。朝廷派劉焉代替郤儉，劉焉便取得了當益州牧的機會。因為州牧有領兵治民之權，各州牧便成了事實上各霸一方的土皇帝。不僅如此，州牧設置之後，那些沒有改為州牧的刺史和下邊的郡太守們，也紛紛乘機擴大權力和武裝力量。這樣，州牧設置的結果，實際上加速了地方割據勢力的發展。
黃巾起義開始時，外戚何進（靈帝何皇後的哥哥）任大將軍，領兵守護京城洛陽，勢力相當大。188年，靈帝為了加強守護京師的力量，組建一支新軍，在西園成立了統帥部，置八校尉，以宦官蹇（音簡，jiǎn）碩為上軍校尉，統率其他七校尉。袁紹為中軍校尉，是副統帥。曹操也是八校尉之一的典軍校尉。蹇碩掌握西園八校尉的指揮權，表明宦官的勢力進一步加強了。
中平六年（189年），東漢王朝最腐敗昏庸的皇帝靈帝死了，以蹇碩為代表的宦官集團和以何進為代表的外戚集團（官僚名士與之聯合），立刻擺開了決戰的架勢。
靈帝死後，何進立他的外甥劉辯為帝（少帝），時年十四歲，何太後臨朝。何進以大將軍參錄尚書事，控製朝政，並依靠世代官僚地主出身的袁紹、袁術兄弟，共同謀誅宦官。另一方麵，蹇碩也寫信給宦官趙忠、宋典等說：“大將軍兄弟秉國專政，想與天下黨人謀誅先帝左右（宦官），掃滅我輩，隻因我蹇碩統領禁兵，未敢立刻下手，現在我們應該同心合力，快點捕殺他們。”《後漢書·何進列傳》。但是宦官郭勝是親何太後的，他同趙忠商議向何太後告了密。於是何進先發製人，將蹇碩捕獲殺掉。袁紹勸何進盡除宦官，何太後不同意。何進接受了袁紹的建議，召並州牧董卓領兵入京，以威逼何太後。