到萬曆時期，群臣與皇帝的對抗發展得更為激烈，這就是萬曆朝持續三十年之久的“國本之爭”。
所謂“國本”，就是皇位繼承人。明神宗萬曆皇帝的長子叫朱常洛，是萬曆皇帝早年偶然間與一位宮女所生，三子叫朱常洵，是萬曆後來與自己最心愛的女人鄭貴妃所生。按萬曆對兩個女人的感情來說，自然是更喜歡朱常洵，所以想冊封朱常洵為皇位繼承人。
這個想法立刻遭到了全體大臣的反對，原因很簡單，按照“聖人之言”：皇位繼承人必須以長為大，要立長子朱常洛為太子。
中國古代這種“嫡長製”本毫無理由，無論皇子的素質，隻選年長者為繼承，弊端甚多。然而食古不化的大臣們卻認為此乃天理，動搖不得。為了維護正統，在萬曆十四年，首輔大臣申時行上奏《請冊立東宮以重國本疏》，要求皇帝立年長的朱常洛為太子，奏折立即引起滿朝文武的共鳴，緊接著，各部府司道諸衙門也都紛紛上奏，戶部、吏部、刑部等全卷入進來，言辭激烈，萬曆皇帝一怒之下，將其中幾位官員處分，罷官外放，從此也拉開了長達十幾年的波及整個朝廷的“國本之爭”序幕。
與嘉靖時代一樣，道學家們過分注重名譽的言行再次顯現出來。為了道統上的“真理”而前赴後繼，他們奮不顧身。此時兩位小皇子年齡尚幼，除了年齡差別之外，並沒有文化、能力的差距，無所謂優劣，但在文官們眼裏，皇位繼任人問題是直接關係到大明王朝興衰存亡的關鍵，隻有依照先祖所定嫡長有序法則才是正途。這偏偏是萬曆皇帝所不願意的，從他個人情感來講，他對朱常洵的生母鄭貴妃一直寵幸有加，喜愛這個兒子遠過於長子，祖訓與感情的矛盾，在萬曆這裏成為一個死結，遲遲不願妥協。
君臣就這樣強著，誰都不讓步。一晃又過了三年，萬曆十七年，皇長子朱常洛已長成少年，到了讀書學習的年齡，大臣們希望皇帝不要耽誤皇子的教育，於是，吏部與禮部兩位尚書聯合上奏，要求萬曆對朱常洛及早進行“預教”（出閣讀書）。這個“預教”形式一旦舉行，就等於事實上承認了朱常洛的太子地位。萬曆很無奈，皇子的年齡已經不小了，他隻好答應第二年舉行建儲典禮。
但一年之後，萬曆有些反悔，他在情感上無論如何都不能接受讓這個兒子接管大明江山，隻好繼續找借口拖延，朝廷內外紛紛傳言神宗將廢長立幼，大臣們與皇帝繼續耗下去。
和嘉靖時代一樣，文官們熱衷於追求名義上的合理化，為了某個名正言順的說辭爭辯數年、乃至數十年，大打口水戰。麵對萬曆的“違背祖訓”，首都北京的官員、陪都南京的官員、地方的大員及他們的下屬官員，紛紛上奏疏，像雪花片一樣紛至遝來，要求皇帝正名義，必須盡快立大兒子朱常洛為繼承人，沒有任何妥協的餘地。
一晃又是兩年過去，春去秋來，兩個皇子都已長大成人。皇帝越發感到無奈，盡管他是萬人之上的君主，可麵對先哲聖賢的祖訓家規，卻無法撼動。到萬曆二十一年，萬曆試圖再次延緩立儲，寄希望能有轉機出現，這一次，來了個“曲線救國”，搞“三王並封”，以手詔示大學士王錫爵，把皇長子常洛、皇次子常洵和皇五子常浩一並封王，待以後再從三人中選有才能者立為太子。這樣依舊是沒有確立繼承人，激起了朝臣們大大不滿，他們發現皇帝在玩太極。
群臣對“道統”的爭論又開始了，和曾經的“大禮儀之爭”如出一轍，群情激憤，反對“三王並封”的奏章紛至遝來，堆滿了皇帝桌子，總數有上百本，強烈要求讓皇長子朱常洛“明春先行出閣講學禮”。至此，萬曆不得不妥協，皇長子得以入閣讀書，群臣壓力改變了皇帝的決策。
後來，又經過群臣連續八年之久的數十次奏請，直至皇太後施加壓力，在萬曆二十九年，長子朱常洛終於被立為皇太子，萬曆喜愛的次子朱常洵隻能封為福王，這起長達十多年的“國本之爭”以群臣們對抗皇帝，最終群臣勝出。
我們反思明朝這個事件，很難做出明確的是非判斷。大臣們的勝利並不代表他們就是正確的，相反，那位被群臣推上繼承者位置的朱常洛，後來登極僅僅一個月，就因縱欲而暴死，波及整個朝廷；萬曆皇帝則在個人意願和祖宗家訓中徘徊，他的失敗與其說是個人情感的妥協，不如說是在中國社會傳統倫理下，“道統名義”的理學思想已經成為束縛一切言行舉止的桎梏。
是也，非也？最讓人感到悲哀的是群臣集體思想。從明朝的“大禮儀”、“國本之爭”這些現象中，我們看到的是中國封建社會後期的知識分子們一個個精神扭曲，仿佛集體吃了毒藥般，在思想教條的灌輸下，成為禮教的衛道士。他們在國家政策、民生大計上很少表現得團結熱情，卻在虛無的道統天理上成為清一色程朱理學的遵從者，最後以“祖製”戰勝皇帝個人，慘勝告終，當他們額手相慶時，這些爭論對國家民生又有何關聯呢？
二十多年來，萬曆帝在一次次理想被現實擊破中變得失望，更對群臣們執拗不肯罷休的態度顯得傷心。在年複一年的爭執中，萬曆皇帝耗盡了他的精力，理想與現實相悖，從最初的焦灼煩惱變為無可奈何，漸漸對手下的臣子們不再信任，也對整個國家的事務心灰意冷。萬曆開始冷漠手下的官員，不願與他們交流，以一種消極逃避的方式對抗，越到後期，他越深居後宮，閉門不出，連上朝也懶得上，自稱有病在身。眼不見心不煩。他沒有嘉靖那樣的強硬態度，更不會動輒暴打群臣，隻好裝聾作啞，避免衝突，這是他最好的選擇。
明神宗萬曆帝在曆史上的名聲很不好。他是大明在位時間最長的君主，長達二十年不上朝，不理政事，導致明王朝後期積病嚴重，行政癱瘓，官場上貪汙腐敗，乃至於後世修史者認為“明實亡於神宗（萬曆）”。
但與其說國家的衰落罪魁禍首在於皇帝，不如說這種災難是整個文官群體所引起的。自宋明以後，中國知識分子群體的思想日趨保守，動輒空談心性，講究祖訓，他們遵從變異的儒家思想，把程朱理學奉為至高無上的真理，灌輸到國家政策的點點滴滴、廣大社會的每一個角落，從而影響到所有的人和事，連皇帝也不能幸免。
早在萬曆是小孩子的時候，他是個聰明乖巧、早熟懂事的繼承者。有一天小萬曆下課之後，高興地寫了一幅書法字，送給他的老師張居正，本想得到老師的認可，誰知張居正看了之後，臉色一變，嚴肅地說道：“皇帝是國家的主宰，不可把精力花費在這些奇巧淫技上，北宋的宋徽宗就是書畫大家，可正是他亡了國，讓百姓生靈塗炭。”小小年紀的萬曆默不做聲，對張居正言聽計從。這樣的細節小事或許發生過很多，想必也是萬曆皇帝日後逆反心理的一個根源。
萬曆皇帝本人是個悲哀，從小到大，他身為帝王，卻一生在腐儒文官們的約束下生活。他十歲就當皇帝，可少年時期一切聽從張居正的安排，成年後又長達數十年遭文官們口誅筆伐，與其說他昏聵無能，不如說他處處受製，最後變得心灰意冷，不想再有所作為。