得知此消息後，友人陳毓華賦詩一首相贈：
第一人居第一官，倚霄梧竹翥朝鸞。
當年青史贈劉向，此日蒼生屬謝安。
經國儲胥群莫測，宅心冰雪物難幹。
昌黎徒費千書紙，故悵修門未識韓。
翁文灝據其原韻，也作詩與其唱和：
立誌非徒在做官，願供駑力列朝鸞。
曾勤學術廿年事，期獲邦家百載安。
決計犧身終不惜，宅心如水豈能幹。
欲求宏效臻旦夕，法治於今憶讀韓。
看來這一回，翁文灝是要動真格的，欲效仿古之名相謝安，不惜犧牲小我，拯萬民於水火之中。
然而，擔任秘書長不久，翁滿眼所見，竟是與“實事求是、經世致用”背道而馳的官僚主義、形式主義等弊端，他不禁大加揭批：
有許多政府機關，近來似乎盛行調查統計。工作的方法，不過是閉門造車，製就表格，分發填寫。實際上各機關又複漫無體係，往往同一事件，數機關同時或先後調查，弄得填表的人們應付不暇，隻好敷衍塞責。所得結果，又往往無人研究，隨便發表。所以黑龍江的荒地比全省麵積更大，廣東省的農夫比該省人口還多，笑話連篇，世界少見。如此工作，中央及各省職員薪水及一切辦公費用，總計每年支出當不下二百萬元，小民脂膏大半虛擲。以上所言僅舉一例，類似之事其實尚多，不但空靡錢財，而且養成自欺欺人的惡習，危害更大。廢除清理此類工作，全國支出每年節省五千萬元並非難事。用此款項，可以修築鐵路，興辦水利，費一錢得一錢之結果，更可以從所成事業增加政府收入，以供更為擴充的用途。而且所辦事業成績昭然，政府之信用既得鞏固，人民之輸將必極為踴躍。
而晚三年入閣的另一位學者蔣廷黻在給胡適的信中寫道：“您知道各部部長對詠霓兄的信仰甚大。他不大說話，說則有相當效果，於無形之中，他的用處很大。在他做‘秘長’的時候，拿到‘行政院’的提案也不能太隨便了……他於政治很像他辦地質調查所，於不露聲色中，先責己後責人，準備費十年、二十年的功夫，在艱難困苦之中求成績。所以他不願大刀闊斧地幹。然而現在的局麵，不大幹不能成功，小幹是無濟於事的。”蔣廷黻的意思很明確，對於各種弊端，必須要痛下狠手，務求速戰速決。
翁文灝何嚐不想盡快除掉國民政府內的種種積弊，使各項工作走向正軌。入閣當天，他在日記中寫下“誓拚生命拯邦國，莫逐流波墜俗塵”以自勉。然而，冰凍三尺，非一日之寒，官場的各種問題由來已久且情況複雜，不可等閑視之。如果急躁冒進，隻會激化矛盾，招致他人報複，從而影響改革大局。
蔣廷黻的遭遇便印證了翁的擔憂。這頭被翁稱作“瓷器店裏的猛牛”的官員剛邁入政府大門不久，便要大刀闊斧地進行改革，結果是處處碰壁，徒結怨恨。三個月後便被“發配”蘇聯。蔣的教訓更使翁文灝痛苦而又清醒地認識到，在這最肮髒的官場莫逐流波，獨善其身，已經十分不易，要想勵精圖治、興利除弊，更是難上加難，哪怕在這中華民族危難存亡的生死關頭。因此，必須學會安之若素，處之泰然，韜光養晦，等待時機。
西安事變後，蔣介石惺惺作態，自請處分，回寧波故裏休養，實際上是以退為進，靜觀政府變動。此時的翁文灝以為行政改革的時機成熟，於是專程赴溪口向蔣進言，痛陳國民政府行政官員“惰廢因循”，經濟機關“浪費散漫”，導致知識分子愈發失望，希望蔣介石能夠允許自己進行改革。這一次，蔣介石居然“大發慈悲”，采納嘉言，命翁回京後聯合各部委，起草計劃，再彙總討論。
誰曾想到，這時汪精衛恰恰從歐洲返回，對於此事，竟也表現出異乎尋常的關注，屢屢派人商量研究，還建議各部委進行改組，如把資源委員會改為重工業委員會，建設委員會改為電力委員會，等等。汪精衛的熱心反而招來了蔣介石的不快與猜疑，蔣冷冷地說道：“不如照舊。”此外，孔祥熙也橫插一手，說三道四，暗中指使手下進行破壞。如此一樣，原本好端端的一場行政改革頓時變了味道，演變為政府內部各派係之間的爭鬥。眼瞅著意圖勵精圖治的計劃化作鉤心鬥角的鬧劇，翁文灝也隻能空發喟歎，徒呼奈何了。
當了16個月的秘書長，翁文灝給自己的工作總結竟是：“行政院原來預算並未加高，但核實開支，月有餘款，臨行時已至積存三十萬元。”這大概就是最重大的政績了。仔細想來，所謂“第一人居第一官”，不過是讀書人的互相標榜而已。翁文灝對這一年多來的碌碌無為也是甚為懊惱，在寫給胡適的信中，翁打開心扉，傾訴衷腸：
弟嚐自思，凡於國事有益者，弟極願勉力為之。雖極辛苦，在所不惜，亦唯如此始覺工作有意思。此外虛名虛榮皆非所計，有時且存心力避虛名。但近時經驗，極覺自身工作勞而無功。雖往往忙得日不暇給，但並未有若何真正成績，思及於此，懊傷萬分。此行歸來，弟之工作當有重大變化，究竟取何方向，最宜考慮。弟對科學研究極有興趣，但自身研究能力並非最高；對工業建設極為熱心，但亦絕非弟之終身事業；做尋常的官，則痛苦情形又如上述。自感躊躇，不易解決。兄對此事如有高見，甚望賜示。
政府機關中辦事，有許多不可避之困難，不但經費問題，人事問題尤為難處。弟自問待人和平，對於公事職權以及私人交誼兩皆尊重，但猶時感麻煩。欲跳出政府機關，在中國又非容易。弟常思一個人不能得一事業長久工作，是很苦的，丁在君一生即是前車。弟對地質調查所終身服務自極願意，但一個機關有相當機會必須更換新人，更好的人。如果弟始終把持不放，則私心多而公心少，絕非弟所願為，所以徘徊瞻顧者尤在於此！弟的方針的是寧使自己吃苦，決不犧牲公德。其實，隨時隨事，務求盡其心之所安，也就好了。
胡適的複信很有意思，他羅列了翁文灝的一大堆毛病：“待人和平，而禦下稍嫌過嚴，不免以中世修士之道律己而又律人；你的舊日部下同仁，頗有出怨聲者，我也不滿意於你從前對我說的‘又便宜又好’的取人標準；你大概不免‘躬親細事’，此是一病；我頗嫌老兄謹慎有餘而蠻幹的魄力不大……”胡適最後勸翁將來幹脆拋開一切行政職務，就做個中研院院長。
然而，翁文灝畢竟不像胡適那樣灑脫，以在野身份縱論政事。雖然一肚子怨氣，翁文灝還是任勞任怨，繼續在國民政府內扮演著技術官僚的角色。
1938年年初，國民政府撤銷戰時體製，恢複原樣，翁文灝改任經濟部部長。從職務上看，翁算是高升了，原直屬國民政府的經濟委員會、建設委員會、導準委員會、軍委會直屬的第三部、資源委員會、新設的工礦調整委員會和農產調整委員會，全都並入經濟部。
此任命著實令翁文灝嚇了一大跳。在派係林立、矛盾重重的國民政府內部，每一個機關的背後，都有著有權有勢的後台，整合重組，必然會觸動這些人的既得利益，引起一片報複打擊。他連忙遞上辭呈，請求辭職。可蔣介石非但不準，還親自兼任資源委員會主任和工礦調整處處長，替翁文灝撐腰鼓勁。
翁文灝無可奈何，隻得硬著頭皮坐在了這火山口上。並且還賦詩一首，以明其力挽危局、再度改革的誌向：
道德文章第一流，先生獎許抑何優。
邦家扶植想安石，淡泊操持法武侯。
逝者如斯悲往事，前程可勉竭忠謀。
況當敵寇縱橫日，豈敢餘閑強自偷。
然而，實際工作卻並不如賦詩吟詞那般簡單。任職期間，翁文灝步履維艱，屢遭幹涉。與之作梗最多的當屬孔祥熙。恢複原有體製之後，孔祥熙一身兼有行政院院長、財政部部長、中央銀行總裁三大要職，簡直就是一人之下，萬人之上。然而他還不知足，依然到處伸手攬權。由於財政和經濟密切相關，所以孔祥熙與翁文灝在工作上的糾紛特別多，鬧得翁頭痛不已，憤慨連連。
一次，本來蔣介石已經麵告孔祥熙、翁文灝，易貨協定的收購與交運工作應組設交換物資委員會，以孔為主任，翁文灝和宋子良副之，統籌安排，交有關機構負責執行。不料，此議尚未實行，孔竟指使手下搶先成立貿易委員會，歸財政部直轄，擺出一副總攬全局的架勢，與經濟部下屬的資源委員會、茶葉公司、植物油料公司以及四川蠶絲公司等地方企業爭權奪利、摩擦頻生。同時，孔又授意親信從中糾纏，堅持這項任務應歸中央信托局。鬧到最後，隻好由資委會和貿委會對半分權，前者負責礦產品，後者主持農產品和其他產品的出口。但事實上，貿委會並不把償債當回事，該交的茶葉、羊毛等物，曆年積欠，為數甚多。
孔祥熙並未就此罷手，仍對翁文灝及其資委會懷恨在心，百般刁難。一次，資委會打算出口戰略物資鎢砂，以換取外彙，曾向行政院要求將所得外彙留下自行支配。當行政院參事將相關材料呈遞孔審批時，誰知孔祥熙一見是資委會的文件，也不仔細閱讀，便擺出一副聲色俱厲的架勢，把文件扔在地上，把手中的筆往桌上一摔，故意放大了嗓門使周圍工作人員都能聽見，說：“外彙必須集中在中央銀行，資委會如有需要，可以再向我要好了，沒有留用的必要！”
國民政府從1939年開始，把濫發紙幣作為抵補財政赤字的主要途徑，導致日益嚴重的通貨膨脹，百物騰貴，黑市交易盛行。於是在1939年12月，政府命令經濟部下設一個平價購銷處，主管日用百貨的統製。當然，這是於事無補的。到了1940年，物價如脫韁之野馬，瘋狂飆升，年末指數高達596.5，而1936年僅為100.一時間輿論大嘩，天怒人怨，而通貨膨脹的罪魁禍首便是財政部部長孔祥熙。孔不僅不想辦法加以彌補，反而在背後煽風點火，散布謠言，把矛頭指向翁文灝及其經濟部，將營私舞弊、瀆職失職等罪名一股腦兒扣在翁的頭上，以達到其嫁禍於人的陰險目的。
而作為政府掌門人的蔣介石，何嚐不了解孔祥熙的這些伎倆，也深知財政政策的失當與翁文灝毫無幹係，實乃孔祥熙腐敗無能所致。不過，蔣介石又不忍痛下狠手，畢竟孔是“皇親國戚”，加之一直以來對自己十分忠誠，因此僅僅出於平息眾怒的考慮，將孔降職為行政院副院長，但仍主持實際工作，玩了一套換湯不換藥的把戲。而對於翁文灝及其經濟部，蔣介石非但沒有加以安撫，反而以“莫須有”的罪名將部裏十餘名工作人員軟禁於複旦中學，進行無理盤查。最終結果竟是翁文灝公正廉潔，無任何過錯，而其部下商業司司長章元善等人有失職行為，撤銷其一切職務。這明擺著是效仿曹操殺糧官的方法，找個替罪羊來平天下民眾之憤。