事情發展到這種地步，翁文灝對蔣介石也產生了失望之意。自入閣以來，翁文灝始終以一名溫和的技術官僚的角色默默地工作，充當著政府機構“潤滑劑”的角色，絕不像“瓷器店裏的猛牛”蔣廷黻，甫入政壇就橫衝直撞，惹是生非。翁並非不想改革，不想扭轉這種人浮於事、行政效率低下、貪墨成風的狀況。他是認為時機未到，需要靜觀其變，把政府內部的人事關係處理好，將所有積弊一一摸透，使一切利於改革的內部條件和外部環境得以創造出來。可以說，翁的心思不可謂不縝密，準備不可謂不周全。然而，奈何翁的一片愛國勤政之心無人能曉。西安事變後的行政改革建議本已見曙光，不承想敗壞於政客間的明爭暗鬥之手；接管經濟部之後，翁文灝本以為有了實權，可以揚眉吐氣，做一些經濟改革，而其頂頭上司卻是無能的孔祥熙，不但不支持其改革措施，反而一而再、再而三的往自己頭上潑禍水，改革又被扼殺。次次改革，皆化作一紙空文，怎能不讓翁失望沮喪。1942年後，翁文灝漸趨現實，不再對改革抱任何幻想，退守本職，投身於工礦業建設的大潮當中去了。
一錯再錯
有道是“樹欲靜而風不止，子欲養而親不待”，在翁文灝漸漸淡出政壇這是非之地、一心撲在地質科研的時候，1948年5月23日下午，翁文灝接到蔣介石親自打來的電話，要他出任“行憲國大”後的第一任行政院院長。自此，翁文灝便再次“失足”於政治泥潭，濺起了一身渾水。
為何要翁擔任如此要職？據當時身為立法委員的毛翼虎回憶：“提名後要進行辯論，然後投票。這次辯論甚為熱烈，大家認為翁文灝本身是一個學者、科學家，為人正直，是個好人；但由他出任行政院院長，恐怕不太合適。因為他不是政治家，無此經曆，也無此魄力，充其量隻能當個秘書長。但鑒於政府危機不能曠日持久、長此下去，所以經激烈辯論後，大家還是勉強投了他一票……翁的組閣，實際上不過是為蔣看守大門，與蔣自己掌握行政院無異。當時立法院內都有這樣的看法。”一位享譽國際的地質學專家竟然淪落到給蔣介石做“看門狗”，這真是奇恥大辱啊！更可悲的是此刻的翁文灝竟對此內情全然不知，認為自己是臨危受命，肩負著轉危為安的重任，何況他自小就以王安石、王陽明自居呢！
可憐至極的是，這號稱“行憲”後的第一任行政院院長，日常工作除了一切聽從蔣介石的擺布口諭外，從未享受過一丁點兒的民主，幹盡了令自己飲恨終生的蠢事。
1948年的夏天，國民黨統治已是危機四伏，行將走向崩潰。但蔣介石卻一意孤行，仍要與共產黨決一死戰。打仗就要有物資供給，而物資供給則又需籌措金錢。這一切任務都壓在了新任行政院院長翁文灝的身上。不諳金融財政的翁文灝深感任務太重，於是每日如履薄冰，廢寢忘食，殫精竭慮，希望能為蔣介石分擔憂愁。然而，翁文灝畢竟是書生，書生議政最大的毛病就是高談闊論，於事無補，翁也難以幸免。他這屆內閣的財政部部長，是經營商務印書館、發明四角號碼檢字法、主編《萬有文庫》的出版界巨擘王雲五，也是純純粹粹的書生一個。兩個書生湊到一塊兒，自然不會得出什麼治國良策。加之這個王雲五素無理財經驗，卻胸懷“挽狂瀾於既倒”的氣概，把事情想得過於簡單，天真地認為金融改革再難也不會難過自己當初推廣四角號碼。於是他一個人把部內的財政資料悉數找來，閉門炮製所謂的“良方”，冥思苦想了很長時間，最後拿出一套改良方案，即改法幣為金圓券。
方案到了翁文灝的手裏，由於書生意氣相投，加之時局危急，不容再多思慮，翁看過後便認同了王的主張，並將其視作挽救國民政府的“救命稻草”，命令部下嚴格執行。並一改以往謙謙君子的形象，用前所未有的嚴厲口氣對各位同仁發出警告：“倘或故違政令，存心破壞，其影響等於打擊國家根本，政府機關必須依法懲處，即全國同胞亦必不能寬恕！”可見其決心之大。
不過，一個完全錯誤的決策，如果執行力度越堅決，其產生的惡果也就越可怕。幣製改革以來，雖然上海短暫出現過物價停擺的跡象，不過這多半是“太子”蔣經國鐵腕管製的結果。但人為因素再大也不能違背經濟規律，上海一地物價下降，但其餘地區的物價卻仍在飛漲，其結果便是物資外流，民眾爭搶商品，引發了又一波更為猛烈的通貨膨脹。翁文灝主持的經濟改革很快就宣告失敗。其實即使翁文灝經濟改革成功又能如何？國民政府已是病入膏肓，無任何靈丹妙藥能使它起死回生。大廈將傾，充當“泥瓦匠”的翁文灝也隻能修修補補了。
11月3日，翁文灝內閣提出集體總辭職。雖然蔣介石一再挽留，但這一次翁辭意極為堅決，不再到行政院辦公，也不再於公開場合露麵。因為他終於明白了一個道理：國民政府已是無藥可救，滅亡僅在旦夕之間。
11月26日，蔣介石發布總統令：“行政院院長翁文灝呈請辭職，情辭懇摯，翁文灝準免本職。此令。”入閣17載後，翁文灝第一次嚐到了無官一身輕的滋味。然而，辭官不久，又一噩耗令他痛苦不已。12月25日，《人民日報》發表了題為《陝北權威人士論戰犯名單問題》的文章，文中寫道：
此間各界人士談論戰爭罪犯的名單問題。某權威人士稱：全部戰爭罪犯名單有待於全國各界根據實際情形提出，但舉國聞名的頭等戰爭罪犯，例如，蔣介石、李宗仁、陳誠、白崇禧、何應欽、顧祝同、陳果夫、陳立夫、孔祥熙、宋子文、張群、翁文灝、孫科、吳鐵城、王雲五、戴傳賢、吳鼎昌、熊式輝、張厲生、朱家驊、王世傑、顧維鈞、宋美齡、吳國楨、劉峙、程潛、薛嶽、衛立煌、餘漢謀、胡宗南、傅作義、閻錫山、周至柔、王叔銘、桂永清、杜聿明、湯恩伯、孫立人、馬鴻逵、馬步芳、陶希聖、曾琦、張君勱等人，則是罪大惡極，國人皆曰可殺者……
翁文灝做夢也沒料到，一生自律自愛、清廉正派，竟因當了短短6個月的行政院院長，落下了“罪大惡極，國人皆曰可殺”的罪名。一失足成千古恨，為他人作嫁衣裳。此刻，沒有人比他更能深刻體會這兩句話的真意所在了！
然而，多舛的命運似乎就喜歡捉弄這位“好人”。辭官罷職並不等於擁有息影山林的資格。1949年年初，蔣介石宣布下野，李宗仁上台成為代總統。1月27日，李致電毛澤東，主張國共和解，企圖劃江而治。為了壯大自己的“和平陣營”，李宗仁四處延攬名士高官。他想起了翁文灝，感覺他為人溫和正直，又向往和平，正是自己心目中的不二人選，於是派程思遠做說客，希望翁能出山相助。
翁文灝自然是希望祖國停止戰爭，盡快投入建設當中。他沒有遲疑，決定助李宗仁一臂之力。出山前，翁文灝還不忘舊主，特意去奉化溪口探望蔣介石，征詢他的意見。見麵之後，蔣對和談一事毫不關心，而是斤斤計較於所謂翁的“變節”問題。劈頭蓋臉地斥責翁文灝一通，對翁“改投”李宗仁麾下的舉動十分不滿，狹隘的派係觀念和蓄勢待發、再度出山的野心昭然若揭。翁文灝感到他與蔣介石已是漸行漸遠，“道不同不相與謀”。第二天他就告辭離去，決心全力促成和談一事。這也成為他們二人的最後一次見麵。
然而，和談陣營內部也是矛盾重重，各路諸侯都有自己的如意算盤，敷衍塞責，難以達成一致，致使和談失去誠意，成為嘩眾取寵的緩兵之計。參與其中的翁文灝感觸極深，他回憶道：“各人發言，我意接受。當時閻錫山頗活躍，他說：‘國民黨內部分裂，各相敵對，人家正好挑撥離間，使我們自相鬥爭。當此生死存亡之時，我就離開山西，歸向中央，必須團結一致，方能勉圖挽回。’何應欽說：‘我們可電告和平代表，要求就若幹條文再商修改，已擬好電稿請求同意。’李宗仁沉默不語，最後說：‘大家意見如此，我可同意。這樣一來，和談就破裂了。’”
果不其然，4月20日，人民解放軍百萬雄師過大江，國民政府22年的統治宣告結束。
此時的翁文灝自然是失望至極，有一種被人利用的感覺。他對國民黨已徹底絕望，也不打算退居台灣。而如今自己又身負一等戰犯的罪名，大陸也無法逗留。苦悶、彷徨、委屈、茫然，千萬種思緒一並湧上心頭，翁感覺自己如同無根之草，頓時失去了歸屬感，隻能出國暫作寓公，靜待世變。有一首詩可代表他的心情：
競逐恍如五代時，弄權舞法不遲疑。
澎湖豈是避秦地，瀛海尤難免虎羈。
壤地香江紛往返，飛機歐陸暫遷移。
試從海外深思考，靜察潮流湧險夷。
不過，老天總算有眼，新成立的人民政府不計前嫌，吸納了這位飽經世事滄桑的好人。1951年3月7日，翁文灝終於落葉歸根，回到祖國懷抱。一生的悲劇也就此作結。
回國之前，翁文灝曾在英國逗留，一天他專程去拜訪老友——中國古代科技史專家李約瑟。久別重逢，二人不禁海闊天空地暢談起來。言語之間，翁不禁發現昔日摯友已是成果頗豐，著作等身，而反觀自己，棄學從政，二十年來的辛勤操勞換來的竟是“一等戰犯”四個字，而且自己的地質學研究也是荒廢已久。本行半途而廢，從政適得其反，人到晚年，竟是一無所獲，兩手空空。這怎能不令翁文灝感慨萬千，黯然神傷。難道這便是自己的宿命嗎？其實像翁這樣的學者與時代相錯位的例子在民國史上不算少數。隻是筆者仍想再提一個永遠得不到回答的問題：
翁文灝，如果人有來生，被政治傷透的你還會義無反顧地趟這攤渾水嗎？