朱厚璁登基後，毛紀仍為內閣大臣。一天，朱厚璁召閣臣議事，他象偶然發現毛紀腰間的孟槐佩，好奇似地“哦”了一聲，說：“朕聞愛卿有玉佩能逢凶化吉，可是此件？”毛紀恭敬地托起玉佩說：“此玉弘治皇爺佩過，是太後賜予為臣的，臣敬如神靈，一直佩在身上。”朱厚璁半帶譏諷地問：“愛卿立何大功？太後賜下此等寶物？”毛紀哽了半天，也不知如何回答好。
楊廷和見毛紀窘得紅了臉，急忙解釋說：“啟奏皇上，先帝晏駕之時，江彬謀反，為保江山社稷，更為皇上安全，毛大人設計迎皇上。太後擔心毛大人落下欺君之罪，才賜下此佩。臣曾目睹此事。”朱厚璁冷冷地看了楊廷和一眼說：“你為首輔大臣，為何不設比‘囚車迎帝’更好的計策？”楊廷和一愣，說：“當時形勢危急，臣等隻想斷反臣刺王殺駕的念頭，讓皇上一路平安抵京，實在想不出更好的辦法。”朱厚璁“哼”了一聲，說：“朕做了二十多天死囚，蒼天保佑，沒死在進京路上，真萬幸也。”
議事畢走出皇城，楊臣和拉住毛紀，低聲說：“皇上對坐囚車之事耿耿於懷，你我要謹慎從事啊。”毛紀說：“此事太後已對他解釋過，皇上還念念不忘。看來降罪於我是早晚之事，楊大人不必再為我分擔。多搭上一條命不值啊。”楊廷和說：“皇上要是恩將仇報，你我獲罪事小，隻怕太後也要受連累啊。”說罷長歎一聲。
朱厚璁沒急著報複毛紀，登基後辦的第一件大事是要封其父母為帝為後，他讓首輔大臣楊廷和安排此事，楊廷和心直口快，毫無遮掩地說：“皇上本是繼堂兄大位，若封生身父母為帝後，且不說先帝與孝宗皇爺地下蒙羞，也必使宮中皇太後無地自容。請皇上改變主意吧。”朱厚璁有些惱，說：“你心中隻有先帝，為何不為朕想一想？朕為皇上不封父母，今後以何臉麵對天下百姓？”楊廷和說：“此事有違祖製，不合民心，還請皇上三思。”朱厚璁皺著眉拂袖而去，第二天，楊廷和被削去大學士之職。
毛紀聽說楊廷和被削職，當夜去他府上慰問，聽楊廷和說了被削職的原因，他氣憤地說：“皇上為私家事，罷當朝首輔大臣之職，自古無有此例。我看這是對囚車之恨的報複。”楊廷和說：“我何嚐不知這是報複？但報複我還隻是削職，聽說皇上對皇太後早有怨言，隻怕她老人家也難逃厄運啊。”毛紀說：“囚車迎帝之計是我所設，與其整天提心吊膽地防備著，不如我公開找皇上領罪去。”
毛紀的話剛落音，楊臣和著急地說：“不可，不可，當初咱為了皇上的安全設了此計，今皇上雖有怨恨卻難以明講，你去領罪反倒正好讓他借機消恨，這樣引火燒身是要禍及皇太後的啊。”毛紀沉思半響說：“領罪反讓他借機降罪。我應該找他辯白才對。”他看了楊廷和一眼又說：“你為一朝首輔，如此不明不白被削職，讓天下人怎麼看？我以此為理由找皇上辯白，明知他不會為你複職，但會許讓他良心發現，少些報複之意。”楊廷和說：“對。變退為進，這樣，皇上一時間不好報複你，對太後也有好處。”
毛紀想了一夜，第二天去見皇上，說：“楊大人是三朝元老，四十餘年忠心耿耿，為江山社稷立下汗馬功勞。念他為皇上登基出過大力，請皇上收回成命吧。”朱厚璁盯著毛紀看了一會兒，說：“朕雖年少，卻也知‘禮為大本’的道理。今不講‘君擇人而佑’的話，且問你一句：若閣老府中或身邊有人不敬重你，你還用這個人嗎？”毛紀聽了“不敬重”三字，正要為楊廷和辯白，想到皇上既說出內心之言，覺得應該聽他再表露一番。