日軍向武漢大舉進攻時，驕橫不可一世，且後方空虛又疏於戒備。根據中共中央的部署，這年11月下旬，八路軍各部主力向河北、山東的平原地區大規模進軍：第129師主力進入冀南，第120師主力進入冀中，第115師師部率第343旅進入冀魯豫地區和山東，開辟新的根據地。這也是對正麵戰場上友軍作戰的配合和支援。到這年年底，敵後抗日遊擊戰爭獲得蓬勃發展。八路軍、新四軍在同日軍1600多次交戰中共殲敵5.4萬人。八路軍發展到15.6萬人，新四軍發展到2.5萬人，一大批敵後抗日根據地創建起來了。
到徐州失守時，抗日戰爭已進行了整整10個月，北平、天津、上海、南京等重要城市已相繼淪陷，飽受戰爭之苦的中國人民天天在渴望戰爭的早日勝利。然而，戰爭的過程究竟會怎麼樣？中國能不能取得勝利？怎樣才能取得勝利？對這些問題，許多人還沒有找到正確的答案。有些人感到迷惘。“亡國論”、“速勝論”等錯誤觀點在兩部分人中激烈交鋒。
如果這些問題不能得到解決，對堅持長期抗戰是十分不利的。毛澤東深感有必要對抗戰十個月的經驗“做個總結性的解釋”，並在全黨乃至全國範圍內“有著重地研究持久戰的必要”。
毛澤東“一貫估計中日戰爭是持久戰”。1936年7月，他同美國記者斯諾談話時就已提出堅持持久抗戰的各項方針。抗戰初期，當中國軍隊連連失利時，他始終認為：“最後勝負要在持久戰中去解決。”到1938年5月，毛澤東發表了《抗日遊擊戰爭的戰略問題》。從5月26日至6月3日，他又作了《論持久戰》的長篇講演。這是抗日戰爭期間毛澤東最重要的軍事論著，回答了困擾人們思想的種種問題，在國內外產生了重大影響。
在《論持久戰》中，毛澤東指出：“中日戰爭不是任何別的戰爭，乃是半殖民地半封建的中國和帝國主義的日本之間在20世紀30年代進行的一個決死的戰爭。”日本是一個強大的帝國主義國家，但它的侵略戰爭是退步的、野蠻的；中國的國力雖然比較弱，但它的反侵略戰爭是進步的、正義的，又有了中國共產黨及其領導下的軍隊這種進步因素的代表。日本戰爭力量雖強，但它是一個小國，軍力、財力都感缺乏，經不起長期的戰爭；而中國是一個大國，地大人多，能夠支持長期的戰爭。日本的侵略行為損害並威脅其他國家的利益，因此得不到國際的同情與援助；而中國的反侵略戰爭能獲得世界上廣泛的支持與同情。因此說中國既不會速勝也不會亡國。而是對日戰爭的持久戰。
1938年5月毛澤東在抗大作《論持久戰》的報告。毛澤東指出：這場持久戰將經過3個階段：“第1個階段，是敵之戰略進攻、我之戰略防禦的時期。第2個階段，是敵之戰略保守、我之準備反攻的時期。第3個階段，是我之戰略反攻、敵之戰略退卻的時期。”毛澤東著重指出，第二階段是整個戰爭的過渡階段，“將是中國很痛苦的時期”，“我們要準備付給較長的時間，要熬得過這段艱難的路程”。然而，它又是敵強我弱形勢“轉變的樞紐”。毛澤東強調“此階段中我之作戰形式主要的是遊擊戰，而以運動戰輔助之”。“此階段的戰爭是殘酷的，地方將遇到嚴重的破壞。但是遊擊戰爭能夠勝利”。
為了實現持久戰的戰略總方針，毛澤東還提出一套具體的戰略方針。這就是在第一和第二階段中主動地、靈活地、有計劃地執行防禦戰中的進攻戰，持久戰中的速決戰，內線作戰中的外線作戰；第三階段中，應該是戰略的反攻戰。毛澤東特別強調遊擊戰爭在中國抗日戰爭中的重大意義，他在《抗日遊擊戰爭的戰略問題》一文中對它作了更全麵、詳盡的論述。
在《論持久戰》中，毛澤東還強調了“兵民是勝利之本”。他說：“武器是戰爭的重要的因素，但不是決定的因素，決定的因素是人不是物”。“戰爭的偉力之最深厚的根源，存在於民眾之中。”隻要動員了全國老百姓，就會造成陷敵於滅頂之災的汪洋大海，造成彌補武器等等缺陷的補救條件，造成克服一切戰爭困難的動力因素。