2.5 微丸製備方法及工藝優化試驗
本實驗采用擠出滾圓法製備銀杏內酯組分微丸，擠出滾圓主要有操作方便、生產收率高、重複性好等優勢，而且在整個生產流程中，每個階段的工藝都具有一定的獨立性。
2.5.1 黏合劑的選擇 本實驗以最後微丸的得率與圓整度為考察評價指標，比較水、0.1 mol·L-1醋酸、0.2 mol·L-1醋酸、30%乙醇、75%乙醇作為黏合劑，對軟材成型性的影響。
稱取銀杏內酯組分固體分散體50 g，MCC 30 g，充分將兩者混勻，分別加入適量不同的黏合劑，製軟材。借助擠出滾圓法設備，設備條件為擠出頻率30 Hz，滾圓頻率30 Hz，滾圓時間5 min。以低濃度醋酸溶液做黏合劑時，軟材經過滾圓過程後，易發生黏結現象，隨著醋酸濃度增大，現象越明顯。這可能是由於酸誘發了殼聚糖的黏性，增大了微粉之間的結合力。不同濃度乙醇作黏合劑時，低濃度的乙醇效果好於濃度大的乙醇，，使用濃度過大的醇，進過滾圓後的軟材易成粉末狀，黏合效果不佳。這可能是因為擠出過程中，由於擠出摩擦產熱使得乙醇快速揮發，導致滾圓過程時，發生解散現象。使用低濃度的醇時，可以達到“手握成團，輕壓即散”的狀態，與其他黏合劑比較，最後得率最高。當用水作為黏合劑做軟材時，其成性型比較好，但是在滾圓過程中，難以滾圓。
2.5.2 載藥量選擇試驗 比較載藥量分別是40%，60%，80% 3種比例對製備微丸的影響，稱取銀杏內酯組分固體分散體、MCC等輔料共計100 g，30%乙醇作為黏合劑，擠出頻率30 Hz，經擠出後，軟材成麵條狀，將其放入滾圓設備中，滾圓頻率30Hz，滾圓時間5 min，最後開啟鼓風機，繼續滾圓1 min，取出微丸，置於40～45 ℃烘箱中，幹燥4 h，最後過20～30目篩，即得銀杏內酯組分固體分散體微丸。根據比較評價不同載藥量的最終得率、休止角以及堆密度來選擇較優載體條件。結果表明隨著載藥量的增加，得率無顯著性差異，當MCC量增大時，微丸休止角變大，堆密度減小，但是整體無顯著性差異，從藥物整體載藥的藥量考慮而言，最終選擇80%。
2.5.3 崩解劑考察試驗
以累積溶出率為考察評價指標，進一步優化處方，比較羧甲基澱粉鈉、PVPP以及α-乳糖對組分的溶出行為的影響作用。在處方中分別比較加入5%羧甲基澱粉鈉、5% PVPP以及5% α-乳糖，其各自的溶出曲線。實驗結果可以看出α-乳糖的崩解效果最好，且具有一定的促溶出作用，其次是羧甲基澱粉鈉和PVPP。因此，實驗最後選擇5% α-乳糖作為崩解劑使用。
2.6 正交實驗優化擠出滾圓法工藝參數
擠出滾圓技術，主要的工藝參數包括擠出頻率、滾圓頻率、滾圓時間、鼓風時間。擠出滾圓流程之後的工藝包括幹燥，最後過篩。
在處方優化的基礎上，選定3水平4因素做正交實驗，按照 L9 （34）正交設計表進行實驗。以成型微丸的圓整度（平麵臨界角和最終過篩後微丸得率（f）的加權綜合評分（f-2）為考察評價指標。其中直觀分析表明：在所選因素水平範圍內，各因素作用主次順序為A >B >C，即擠出頻率影響>滾圓頻率>滾圓時間。最終確定最佳擠出滾圓工藝條件為A2B2C3，具體條件擠出頻率30 Hz，滾圓頻率50 Hz，滾圓時間5 min。
3 討論
與銀杏內酯組分原料藥相比，銀杏內酯組分物理混合物中的銀杏內酯A和銀杏內酯B的溶出度小幅度得到改善，而銀杏內酯組分固體分散體中的2個代表性成分銀杏內酯A和銀杏內酯B溶出度顯著增加，說明固體分散體使銀杏內酯A和B分散度得到了提高，粒度減小，比表麵積增加，進而加快銀杏內酯組分的溶出速度。
本實驗為了解決載藥量的問題，采用微晶纖維素-殼聚糖作為載體。微晶纖維素不僅是製備固體分散體的常要輔料，也是製備微丸中重要的塑形劑，因此，為了減少製備微丸中微晶纖維素的用量，實驗采用微晶纖維素-殼聚糖二元載體製備固體分散體，從而提高載藥量。經過試驗篩選，最終銀杏內酯組分微丸處方為銀杏內酯組分固體分散體（1∶3∶3）80 g、微晶纖維素20 g、5% α-乳糖、潤濕劑為30%乙醇，采用擠出滾圓法製備銀杏內酯組分微丸釋藥單元，優選的最佳工藝條件擠出頻率30 Hz，滾圓頻率50 Hz，滾圓時間5 min。
中藥多元釋藥係統兼顧中藥多成分釋放，以組分為釋藥單元，共同起效。中藥組分/中藥大多數都含有的很多活性物質，但是許多組分都存在體內吸收問題，這也是導致中藥生物利用度低的直接或間接因素之一，致使其不能完全發揮療效，導致藥理效應很好卻存在吸收問題的中藥很難被廣泛地應用於臨床。本實驗課題以改善中藥組分生物利用度為主要目的，強調要基於對中藥組分理化特性針對性地進行製劑設計[9-13]。對於作用活性較強的中藥組分，分別製備成單元型釋藥係統，最後借助微丸技術整合各組分單元，利用現代製劑技術手段提高中藥組分的體內吸收和生物利用度，實現製備高生物利用度中藥組分釋藥係統。
[參考文獻]
[1] S Kano. Artemisinin-based combination therapies and their introduction in Japan[J]. J Infect Chemother，2010，16（6）：375.
[2] Kim Y J， Chung J W， Lee S J， et al. Progression from chronic atrophic gastritis to gastric cancer； tangle， toggle， tackle with Korea red ginseng[J]. J Clin Biochem Nutr， 2010， 46：195.
[3] Innocenti G， Dall Acqua S， Scialino G， et al. Chemical composition and biological properties of Rhododendron anthopogon essential oil[J]. Molecules，2010，15：2326.
[4] Diamond B J， Schiflett S C， Feiwel N， et al. Ginkgo biloba extract： mechanisms and clinical indications[J]. Arch Phys Med Rehabil， 2000，81（5）：668.