糖尿病腎病Ⅲ期患者尿蛋白譜特征及其與中醫證候的回歸分析
臨床
作者：萬毅剛 孟憲傑 沈山梅 羅潯陽 顧劉寶 史喜苗 姚建
[摘要] 分析III期（丹麥Mogensen分期）糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）患者尿蛋白譜特征及其與中醫證候的依存性，為闡明DN患者中醫證候辨證規律提供依據。采用回顧性調查方法，收集108例Ⅲ期DN患者中、低分子量尿蛋白、尿酶和中醫證候等相關資料，進行尿蛋白與中醫證候的多因素回歸分析。其中，尿蛋白包括24 h尿蛋白定量（24 h urinary protein，Upro）、尿白蛋白（urinary albumin，UAlb）、尿視黃醇結合蛋白（urinary retinal binding protein，URBP）、尿半胱氨酸蛋白酶抑製劑C（urinary cystatin C，UCysC）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（urinary N-acety1-β-D-glucosaminidase，UNAG）等；中醫證候包括38項DN患者常見證候。結果表明，108例Ⅲ期DN患者Upro，UAlb，URBP，UCysC以及UNAG都異常升高；其主要中醫證型是氣陰兩虛證；氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者相比，UAlb明顯升高，2組之間差異有統計學意義（P[1]。臨床上，由於大多數早期DN患者都缺乏明顯的宏觀表現，直到Ⅲ期（丹麥Mogensen分期），患者才開始出現尿蛋白譜的潛在變化，即“不同分子量的各種尿蛋白”，與此相應，腎組織的微觀病理改變也進一步加重，表現為腎小球硬化和腎小管損害，包括“腎小球肥大、基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚、係膜細胞（mesangial cell，MC）增殖、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）沉積以及腎小管上皮細胞損害和重吸收功能減退”等[2]。研究表明，無論是腎小球硬化，還是腎小管損害，對於Ⅲ期DN患者而言，其早期的腎組織損傷不僅與尿蛋白譜的變化特征密切相關，而且，可以被藥物所改善，這些藥物除外血管緊張素轉換酶抑製劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin II receptor blocker，ARB）等，還有中藥複方和單味中藥製劑[3-6]。因此，全麵而深入地了解Ⅲ期DN患者尿蛋白譜變化特征及其與中醫證候的關係對於提高中醫藥治療DN的臨床療效具有重要意義。
據報道[7-8]，Ⅲ期DN患者腎小球損傷的臨床特征主要是出現中分子量尿蛋白——尿白蛋白（urinary albumin，UAlb）；而腎小管功能損傷的臨床特征主要是出現低分子量尿蛋白和尿酶，包括尿視黃醇結合蛋白（urinary retinal binding protein，URBP）、尿半胱氨酸蛋白酶抑製劑C（urinary cystatin C，UCys C）以及尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（urinary N-acety1-β-D-glucosaminidase，UNAG）等。目前，盡管還沒有針對這些尿蛋白和Ⅲ期DN患者中醫證候相關性的報道，但是，國內學者發現，早期DN患者血漿同型半胱氨酸與其中醫證型有相關性，在屬陰陽兩虛證和陰虛熱盛證DN患者之間，其差異有顯著性[9]。筆者推測，對於Ⅲ期DN患者，中、低分子量尿蛋白、尿酶及其中醫證候之間是否也會有一定的依存性？是否可以通過這些不同分子量的病理性尿蛋白的變化特征來客觀地反映Ⅲ期DN患者的中醫證候規律？筆者采用流行病學傳統的回顧性調查方法，試圖闡明Ⅲ期DN患者尿蛋白譜特征及其與中醫證候的依存性，從而，為闡明DN患者中醫證候辨證規律提供依據。
1材料和方法
1.1一般資料
收集2009年5月—2012年12月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院（簡稱“鼓樓醫院”）內分泌科、中醫科以及江蘇省老年醫學研究所內分泌科就診的108例患者，所有病例均符合Ⅲ期DN診斷及分期標準。其中，男性76例，女性32例；平均年齡（59.5±8.96）歲；合並有高血壓病或腦梗塞者共78例。
1.2診斷、分期標準和中醫證候診斷標準按照丹麥Mogensen分期法[10]將DN分為5期。其中，Ⅲ期DN（微量白蛋白尿期）微量白蛋白排泄率在20～200 μg·min-1， 24 h微量白蛋白定量在30～300 mg。參照中華中醫藥學會腎病分會製定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》[11]，DN本證包括陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、陰陽兩虛證；標證包括濕熱證、寒濕證、瘀證、痰瘀證。
1.3納入標準符合Ⅲ期DN診斷標準和相應中醫證候診斷標準。
1.4排除標準不符合Ⅲ期DN診斷和相應中醫證候診斷標準；合並有嚴重心血管、消化、血液係統並發症或精神病的Ⅲ期DN患者；妊娠或哺乳期的女性Ⅲ期DN患者；因資料不全或不能配合研究的Ⅲ期DN患者。
1.5觀察指標
一般指標包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、血壓（blood pressure，BP）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、尿常規、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）以及舌苔、脈象等。
中醫證候：DN患者常見的38項證候，包括“口幹欲飲、渴不多飲、口黏、口有穢臭、易饑多食、惡心嘔吐、納呆、心悸怔忡、胸痹心痛、心煩失眠、心胸窒悶、氣短、痰多、麵紅目赤、麵色少華、麵色晄白、頭暈目眩、頭重如裹、耳鳴、倦怠乏力、自汗盜汗、嗜睡、遺精早泄、小便頻數、小便清長、便溏泄瀉、便秘、急躁易怒、腰膝酸軟、肢體重著、肢體浮腫、肢體酸痛、肢體麻木、體胖、中風偏癱、脘腹脹滿、唇或手足紫暗、舌下青筋顯露或舌有瘀斑”等。
尿蛋白及其檢測方法：尿蛋白包括24 h尿蛋白定量（urinary protein ration，Upro）（鄰苯三酚紅比色法）、UAlb（免疫比濁法）、URBP（顆粒增強透射免疫比濁法）、UCysC（顆粒增強透射免疫比濁法）以及UNAG（比色法）等。尿蛋白的檢測參照文獻記載方法[12]在鼓樓醫院檢驗科完成。
1.6統計方法計量資料均數用
±s表示；計數資料用頻數表示；正態計量資料2組比較采用t檢驗；偏態計量資料、計數資料、等級資料采用非參數檢驗；將患者首次就診相關數據（Upro，UAlb，URBP，UCysC，UNAG）設定為因變量（y= 0或1），與患者相關的38項中醫證候設定為自變量，采用常規代表數值法將相關指標進行數量轉化後，進行Logistic回歸分析；建立數據庫，使用SPSS 17.0軟件完成統計分析。
2結果
2.1中醫證候出現頻率和中醫證型分布特征在108例Ⅲ期DN患者中，發生概率在15%以上的中醫證候依次為：口幹欲飲、腰膝酸軟、氣短、倦怠乏力、易饑多食、頭暈目眩、自汗盜汗、麵紅目赤、肢體麻木、便秘、體胖、耳鳴、麵色少華、小便清長、口黏、脘腹脹滿、小便頻數、痰多、心煩失眠、急躁易怒、肢體重著、肢體浮腫、心悸怔忡。在108例Ⅲ期DN患者中，本證屬氣陰兩虛證者49例，屬脾腎氣虛證者30例，屬陰虛燥熱證者29例；標證屬痰瘀證者3例，屬瘀證者2例，屬濕熱證者1例。該結果說明，對於108例Ⅲ期DN患者而言，其主要中醫證型是氣陰兩虛證。
2.2氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者一般指標的比較氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者在BMI，BP，FBG，Scr以及BUN等指標上的差異均無統計學意義。該結果說明，2組患者的一般指標具有可比性。
2.3氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者UAlb，URBP，UCysC，UNAG的比較 2組患者URBP，UNAG都有不同程度的改變，但是，氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者相比，URBP，UCysC，UNAG差異無統計學意義；而氣陰兩虛證患者UAlb明顯升高，2組之間其差異有統計學意義（P150 mg·d-1是Ⅲ期DN患者診斷的重要指標。運用Logistic分析，在上述38項證候中篩選出與Upro關係密切的中醫證候。在108例患者中，具有易饑多食、倦怠乏力、腰膝酸軟等證候者，其Upro升高（>150 mg·d-1）的概率分別是沒有該證候者的5.547，6.676，2.709倍（P 20 mg·L-1是Ⅲ期DN診斷的重要指標。運用Logistic分析，在上述38項證候中篩選出與UAlb關係密切的中醫證候。在108例患者中，具有口幹欲飲等證候者，其UAlb升高（> 20 mg·L-1）的概率分別是沒有該證候者的5.571倍（P 0.7 mg·L-1是Ⅲ期DN腎小管損害的指標。運用Logistic分析，在上述38項證候中篩選出與URBP關係密切的中醫證候。在108例患者中，具有肢體麻木、氣短等證候者，其URBP升高（>0.7 mg·L-1）的概率分別是沒有該證候者的2.593，2.179倍（P0.05 mg·L-1是Ⅲ期DN腎小管損害的指標。運用Logistic分析，在上述38項證候中篩選出與UCysC關係密切的中醫證候。在108例患者中，具有小便清長等證候者，其UCysC升高（>0.05 mg·L-1）的概率是沒有該證候者的2.059倍（P25 U·L-1是Ⅲ期DN腎小管損害的指標。運用Logistic分析，在上述38項證候中篩選出與UNAG關係密切的中醫證候。在108例DNⅢ期患者中，具有小便頻數等證候者，其UNAG升高（> 25 U·L-1）的概率分別是沒有該證候者的3.727倍（P[13]；而在另一項213例DN患者中醫證候分布調查中，72例Ⅲ期DN患者多表現為氣陰兩虛證，兼夾血瘀證、熱盛證[14]。在筆者收集的108例Ⅲ期DN患者的本證中，屬氣陰兩虛證者有49例，占45.37%；屬脾腎氣虛證者30例，占27.77%；屬陰虛燥熱證者29例，占26.85%。因此，對於108例Ⅲ期DN患者而言，其主要中醫證型是氣陰兩虛證。