研究表明，Ⅲ期DN患者的臨床特征是出現相對分子質量各異的尿蛋白[15]。尿蛋白來源於血漿蛋白，是人體精微下注、精氣外泄的病理產物，屬中醫學“精（氣）”，“精微”範疇。腎主藏精，脾主運化水穀精微，皆為調節機體“精（氣）”代謝的主要器官。腎主封藏、脾主升清功能失調，則精微下注，精氣外泄，出現病理性尿蛋白[5]。筆者分析了108例Ⅲ期DN患者的中醫證候特征。結果表明，作為尿蛋白獨立依存因素的中醫證候包括“易饑多食、倦怠乏力、腰膝酸軟、口幹欲飲、肢體麻木、氣短、小便清長、小便頻數”等，這些證候所涉及的髒腑主要就是腎、脾。因此，筆者認為，對於Ⅲ期DN患者而言，尿蛋白的主要病位在“腎、脾”。腎、脾分別為先天、後天之本，生理上，五行相係，相互滋養；病理上，功能虛損，互為因果。因此，對於以尿蛋白為臨床特征的Ⅲ期DN患者而言，其主要病機是“脾腎兩虛”。
研究表明，尿蛋白本身就是糖尿病患者出現腎損害的獨立危險因素。包括UAlb，URBP，UCysC以及UNAG在內的中、低分子量尿蛋白和尿酶對於在臨床上無創傷而動態地評價DN病情進展和預後具有重要意義[16]。UAlb是反映DN患者腎小球損害的指標之一，與早期的腎小球濾過功能障礙有直接的相關性[17]。筆者的研究表明，在108例Ⅲ期DN患者中，UAlb升高（>20 mg·L-1）與陰虛燥熱證素（證素是指辨證的基本要素[18]）“口幹欲飲”有依存關係；UAlb在各中醫本證之間也有明顯的變化，屬氣陰兩虛證者UAlb異常升高，與非氣陰兩虛證者相比，其差異有顯著性。這些結果說明，UAlb與氣陰兩虛證有關；對於Ⅲ期DN患者而言，氣陰兩虛證的客觀證素是UAlb。然而，國外的學者認為，對於DN患者，UAlb往往出現在顯著的腎小球損傷之後；對於非DN而伴有心血管疾病的糖尿病患者，UAlb也會異常升高[19-20]。的確，在108例Ⅲ期DN患者中，合並有高血壓病或腦梗塞者共78例，占72.22%。這些因素是否會影響氣陰兩虛證患者UAlb的變化特征，尚無可靠的結論。
UNAG是人體內重要的溶酶體水解酶，主要存在於近曲小管和泌尿道上皮細胞的溶酶體中。當DN患者出現腎小管上皮細胞損害時，NAG隨細胞破壞而釋放，進入腎小管管腔，導致尿中NAG含量明顯增加。因此，UNAG是反映DN患者腎小管上皮細胞損傷的可靠指標[21]。研究表明，在DN早期UCysC顯著升高，UCysC可以作為糖尿病早期腎小管損傷的評價指標[22]。希臘學者觀察了179例2型糖尿病患者，其尿中CysC濃度和UAlb密切相關[23]。韓國學者觀察了237例2型DN患者共29個月，作者發現，尿中CysC/肌酐的比值（cystatin C/creatinine ratio，CCR）與估算肌酐清除率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）密切相關，而且，基於多因素回歸分析，Ⅲ期DN患者UCysC升高的概率更大[24]。筆者的研究表明，在108例Ⅲ期DN患者中，氣陰兩虛證患者與非氣陰兩虛證患者相比，UCysC，UNAG的差異無統計學意義。但是，與UNAG升高（>25 U·L-1）、UCysC升高（> 0.05 mg·L-1）有明顯依存關係的中醫證候包括“小便頻數、小便清長”等，這些證候正是腎氣虛證的主要證素。因此，筆者推測，對於Ⅲ期DN患者而言，腎氣虛證的客觀證素可能是UNAG和UCysC。
綜上所述，對於108例Ⅲ期DN患者而言，尿蛋白譜的特征是UAlb，URBP，UCysC以及UNAG異常升高；尿蛋白的主要病位在“腎、脾”；其主要病機是“脾腎兩虛”；UAlb是氣陰兩虛證者的客觀證素；UNAG和UCysC可能是腎氣虛證的客觀證素。
[致謝] 本課題所用部分試劑由日本山梨大學研究生院醫學工學綜合研究部分子信號教研室姚建準教授惠贈。
[參考文獻]
[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al. Prevalence of diabetes among men and women in China [J]. N Engl Med，2010，362（12）： 1090.
[2] Najafian B，Alpers C E，Fogo A B. Pathology of human diabetic nephropathy [J]. Contrib Nephrol，2011，170： 36.
[3] Blacklock C L，Hirst J A，Taylor K S，et al. Evidence for a dose effect of renin-angiotensin system inhibition on progression of microalbuminuria in type 2 diabetes： a meta-analysis [J]. Diabete Med，2011，28（10）： 1182.
[4] Kohan D E，Pritchett Y，Molitch M，et al. Addition of atrasentan to renin-angiotensin system blockade reduces albuminuria in diabetic nephropathy [J]. J Am Soc Nephrol，2011，22（4）： 763.
[5] 牛婧，史良平，王億平. 糖尿病腎病的中醫藥治療進展 [J]. 中國中西醫結合腎病雜誌，2009，10（12）： 1127.
[6] 陳婧，萬毅剛，卞茸文，等. 中藥延緩糖尿病腎病腎小球硬化的作用機製 [J]. 中國中藥雜誌，2010，35（4）： 525.
[7] Kralik P M，Long Y，Song Y，et al. Diabetic albuminuria is due to a small fraction of nephrons distinguished by albumin-stained tubules and glomerular dahesions [J]. Am J Pathol，2009，175（2）： 500.
[8] Kalansooriya A，Holbrook I，Jennings P，et al. Serum cystatin C，enzymuria，tubular proteinuria and early renal insult in type 2 diabetes [J]. Br J Biomed Sci，2007，64（3）： 121.
[9] 林蘭，郭小舟，龔燕冰，等. 早期糖尿病腎病患者同型半胱氨酸水平的相關因素及中醫辯證分析 [J]. 中國中醫基礎醫學雜誌，2010，16（2）： 124.
[10] Mogensen C E，Christensen C K，Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy [J]. Diabetes，1983，32（Suppl 2）：64.
[11] 中華中醫藥學會腎病分會. 糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效判定標準 [J]. 上海中醫藥雜誌，2007，41（7）：7.