3.1.2 混偽品 《中國藥典》[6]記載：“本品（何首烏）呈團塊狀或不規則的紡錘形，長6～15 cm，直徑4～12 cm。表麵紅棕色或紅褐色，皺縮不平，有淺溝，並有橫長皮孔及細根痕”。《本草圖經》[10]記載：“（何首烏）大者如拳，各有五棱瓣，似小甜瓜”；《本草從新》[11]：“以大如拳、五瓣而嫩潤者良，老硬多筋者不用”；《本草蒙筌》[12]“大類山甜瓜，外有五棱瓣”。古籍對何首烏性狀的描述與今類似。
《本草彙言》[2]：“[陳月坡曰]如山間偶得栲栳大、鬥大者，苗葉藤莖，酷似何首烏，實非何首烏也。何首烏之於宕芋，良毒異殊，苗葉形實，初難別也”；又雲：“誤食者，必致中急疾而死”。《冷廬醫話》[4]：“草藥形狀相類者甚多，如宕芋似何首烏，鉤吻似黃精，透山根似蘼蕪，天炙似石龍芮，雞冠子似青葙子，赤柳草根似茜草根等，不勝枚舉，良毒各殊，服食家均宜慎辨”。據安誌斌等[13]考證，本草中何首烏混淆品宕芋為現今的翼蓼。
陳士鐸曰[14]：“古人載何首烏，而稱極大者為神，乃誇詡之辭，非真親服而有驗也”。王秉衡所著《重慶堂隨筆》[15]記載：“本草言何首烏之最大者，服之須發可轉白為黑。餘在廣西，見鎮安府所產何首烏，大者每重百餘斤，彼處人食之與薯芋等，初不聞變皓首為黑頭也”。《夢溪筆談》[16]：“《本草》所論赭魁（薯蕷科植物薯莨的塊莖），皆未詳審，今赭魁南中極多，膚黑肌赤，似何首烏”。
由此可見，古代已能較明確的區分何首烏與赭魁、宕芋等混淆品，認為“鬥大、栲栳大”者有效為“誇詡之辭”，並對混偽品的毒性有清醒的認識。
3.2 種植及采收
種植可能也是影響何首烏安全性的因素之一。《得配本草》[17]記載：“生平陽泥土者，服之血塞，令人麻木”。《本草彙言》[2]：“再按：此藥僻植窮穀，日受山林酷厲之氣最深，歲愈久，其毒愈劇”。
何首烏的采收季節曆代有所不同，宋代前以春夏采為主，清代後以冬季采收為主。唐《何首烏錄》[1]記載：“春末、夏中、初秋三時候晴明日，兼雌雄采之”；宋《開寶本草》：“春夏采”；宋《證類本草》：“春夏采”；宋《本草圖經》：“秋冬取根”；清《藥籠小品》：“於冬季得大重斤者”；清《本草害利》：“秋冬取根”；清《本草述鉤元》[18]：“冬至後采者良，入春則芽而中空矣”，認為春季采收的何首烏質量較差。《中國藥典》對何首烏采收的規定（秋、冬二季葉枯萎時采挖）與宋《本草圖經》相同。
於長秀[19]對不同采收季節何首烏炮製品進行比較，結果顯示10月（秋季）采收的藥材炮製後蒽醌類衍生物含量較高。種植及采收及對何首烏成分及毒性的影響仍有待進一步研究。
3.3 炮製
炮製屬中藥傳統製藥技術，藥材經炮製後，可提高藥效或改變藥性、降低藥物的毒副作用，且方便存儲。明《雷公炮製藥性解》[20]：“何首烏大能補益，全在蒸曬如法”。也有醫家認為蒸製可使何首烏功效減弱，《本草秘錄》[14]：“蓋首烏經九蒸之後，氣味盡失，又經鐵器，全無功效矣。不若竟以石塊敲碎，曬幹為末”。
此外，有醫家認為生何首烏有毒，需通過炮製減毒，《本草彙言》[2]：“（何首烏）製非九次，勿寢其毒。非黑豆，勿殺其勢”。而炮製不得法，接觸鐵器可增加何首烏的毒性，“（何首烏）一近鐵器，其毒愈酷”[2]。《醫學入門》[21]：“何首烏忌鐵器，用竹刀銅刀切之，犯鐵必患三消。”
曆代本草收錄的何首烏炮製方法有20餘種，唐《何首烏錄》[1]：“乘潤以布帛拭去泥土，勿損皮，蜜器貯之，每月再曝”。宋《本草圖經》[10]：“采時乘濕以布帛拭去土，後用苦竹刀切，米泔浸一宿，曝幹。忌鐵。以木臼杵搗之”。明代以後以加黑豆蒸曬最為常見。明《雷公炮製藥性解》[20]“去粗皮酒浸，拌黑豆末蒸之，水中複加黑豆及酒，曬幹，九次為度”。 清《本草擇要綱目》[22]：“以竹刀刮去粗皮，米泔水浸一夜。切片，用黑料豆以水泡過。砂鍋內鋪豆一層，首烏一層，層層鋪盡。蒸之豆熟取出，去豆曬幹，如此九次乃用”。
此外，古籍中還記載了粉碎後曬幹[14]、加黑豆汁蒸[23]、米泔浸曬[10]、加棗蒸（二靈丹）[24]、拌人乳後曬[25]、加黑羊肉蒸（延年益嗣丹）[26]、蜜炙（斂膿散）[27]等炮製方法。
《中國藥典》2010年版規定的何首烏法定炮製方法為：取何首烏片或塊，照燉法（附錄Ⅱ D）用黑豆汁拌勻，置非鐵質的適宜容器內，燉至汁液吸盡；或照蒸法（附錄Ⅱ D），清蒸或用黑豆汁拌勻後蒸，蒸至內外均呈棕褐色，或曬至半幹，切片，幹燥[6]。
3.4 配伍
曆代本草多認為何首烏與萊菔（蘿卜）相惡，忌與天雄、烏附等燥熱藥同用。《本草害利》[27]：“（何首烏）相惡與萊菔同食，令人須發早白。若犯鐵器損人”。《得配本草》[17]“又忌與燥熱藥同用”。《本經逢原》[28]：“（何首烏）勿與天雄、烏附、薑、辛、仙茅等同用，為其性斂味澀也”。《馮氏錦囊秘錄》[29]：“但為養榮益血之藥，忌與天雄、烏頭、附子、仙茅、薑、桂等諸燥熱藥同用”。
也有醫家認為何首烏不宜與地黃等助陰藥同用。《本草擇要綱目》[22]：“（何首烏）忌諸血、無鱗魚、蘿卜、地黃、蔥、蒜、鐵器”。《玉楸藥解》[30]：“何首烏滋肝養血，則魂神暢茂，長生延年，理有必至。但宜加以扶陽之藥，不可參以助陰之品。庸工開補陰之門，龜、地之殺人多矣”。