維生素D對免疫係統影響的研究進展
綜述
作者：祁秋霞 祝大麗
[摘要]維生素D是維持人體生命穩定的一種營養素，本質上亦是激素，屬於類固醇激素。維生素D既往被認為能穩定體內鈣磷水平。近年來，隨著維生素D受體在淋巴細胞、胰腺島狀細胞等的細胞核中被發現，以及後續研究發現維生素D對人免疫器官和免疫細胞均有一定的影響。本文將就維生素D對免疫係統影響的研究作一綜述。
[關鍵詞]維生素D；免疫調節；免疫抑製
[中圖分類號]R181.1[文獻標識碼]A[文章編號]1673-9701（2015）22-0157-04
ResearchprogressofvitaminDeffectontheimmunesystem
QIQiuxiaZHUDali
DepartmentofPediatrics，theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650101，China
[Abstract]VitaminDisaparticularnutrientwhichhelpshumanabalancedlife，it’soneoftheessentialspeciesofHormone，anditbelongstotheSteroidHormone.VitaminDwasrecognizedstablecalciumandphosphoruslevelsinvivo.Inrecentyears，asthevitaminDreceptorwasfoundinthenucleusoflymphocytes，cellsofthepancreasisland，andthefollow-upstudyinwhichtheyfoundthatvitaminDhassomeinfluencesonhumanimmuneorgansandimmunecells.ThispaperwillreviewtheeffectsofvitaminDontheimmunesystem.
[Keywords]VitaminD；Immuneregulation；Immunosuppression
自1928年發現維生素D以來，對維生素D的研究主要集中於其對鈣磷代謝的調節以及對佝僂病的治療。1983年，隨著維生素D受體（VDR）先後被Provvedini等和Bhalla等在單核巨噬細胞中發現，以及對VDR深入研究發現VDR在全身多個係統器官組織均有表達，提示活性維生素D作用廣泛，尤其VDR在多種免疫組織、免疫細胞被發現後，維生素D對免疫係統的影響開始引人矚目。
1概述
1.1維生素D的來源和轉換
維生素D是維生素家族中的一員，本質上是激素，屬於類固醇激素，是維持人體生命穩定所必需的維生素，包括維生素D2（麥角骨化醇）和維生素D3（膽骨化醇）。食物中的維生D2來源於植物，維生素D3富含於多脂魚類如三文魚和鯖魚中，但人類維生素D主要來源於皮膚的光照合成即人類皮膚中的7-脫氫膽固化醇經紫外線照射轉變成維生素D3。維生素D2和維生素D3在人體內必需經過兩次羥化作用後才能發揮生物效應。維生素D與血漿中的維生素D結合蛋白結合後被轉運至肝髒，在25-羥基化酶作用下形成25-羥基維生素D3（25-OH-D3），後者再與α球蛋白結合後被轉移到腎髒，在線粒體中進行羥基化，生成具有生物活性以及超強結合受體能力的1，25-（OH）2-D3，即骨化三醇，骨化三醇是體內維生素D最重要的活性形式，經血液循環輸送至各個靶器官發揮作用。
1.2維生素D受體
早在1983年，VDR就在人單核巨噬細胞中被發現，維生素D最先被認識到能穩定體內鈣磷水平，它通過與小腸上皮細胞、腎細胞、甲狀腺細胞、骨細胞上的受體結合來發揮調節體內鈣、磷平衡的作用，這是維生素D為人們所熟知的最經典的作用。隨著1，25-（OH）2-D3和核維生素D受體（nVDR）在胰腺島狀細胞、淋巴細胞等細胞中被發現，維生素D對免疫功能的影響開始引起人們的關注。nVDR是一種核受體，1，25-（OH）2-D3通過與nVDR結合並與視黃醇x受體（RXR）形成異源二聚體，然後激活或抑製相應DNA上調控區的基因轉錄，通過影響mRNA的表達和蛋白質的合成來發揮生物功能[1，2]。
2維生素D對免疫係統的影響
近年來大量研究表明維生素D對免疫功能尤其是對細胞免疫具有調節作用，對免疫器官、免疫細胞、細胞因子均有不同程度的影響。
2.1維生素D對胸腺、脾髒細胞增殖及功能的影響
眾所周知，胸腺是T細胞發育的場所，而脾髒內含有大量的淋巴細胞和巨噬細胞，胸腺和脾髒分別是細胞免疫和體液免疫的中心。T細胞是細胞免疫的主要效應細胞，B細胞是體液免疫的主要效應細胞，這兩種效應細胞隨著血循環到達全身各處發揮免疫功能。脾髒和胸腺的質量在一定程度上能夠反映機體免疫功能的強弱[3]。宋淑軍等[4]通過糖皮質激素誘導免疫抑製模型小鼠，測量後發現小鼠的體重、胸腺指數、脾髒指數、淋巴細胞CD4/CD8+比值以及脾髒T淋巴細胞增殖能力均顯著低下，而給予維生素D後的小鼠脾髒和胸腺指數顯提著高，CD4/CD8比值有所提高，同時脾髒淋巴細胞的增殖能力也顯著提高。因此認為，維生素D使免疫抑製模型小鼠免疫功能得到部分恢複。
2.2維生素D對T細胞的影響
T細胞有CD4+T細胞和CD8+T細胞2個亞群，前者主要是輔助性T細胞（Th），後者包括殺傷性T細胞（Tc）和抑製性T細胞（Ts）。機體免疫功能穩定性可以通過CD4/CD8比值來反映，這是一項反映細胞免疫平衡與否的敏感指標，當比值上升時說明機體內的免疫應答以正調節為主，而比值下降或者比例倒置時，說明機體的免疫功低下乃至免疫抑製[5]。宋淑軍等[4]發現維生素D能明顯提高CD4/CD8比值。
有人認為[5]隻有被促分裂原活化的T細胞或被EB病毒活化的B細胞才表達VDR，而靜止期的T、B淋巴細胞並無此種表達。近年國外有學者認為體內T細胞被促分裂原（病原）活化後還不會立刻反應，除了表達VDR外，VDR還必須接觸到足量的維生素D才能啟動免疫機製。活化後的T細胞分裂出殺傷T細胞和輔助T細胞兩種細胞[6]。輔助T細胞（Th）能轉化出Th1和Th2兩種亞群，分別介導細胞免疫和體液免疫，Th1分泌IL-2，IFNγ和TNF-α，Th2分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-10[7]。TH1和TH2互為抑製性T細胞，有研究表明[8，9]維生素D能抑製T細胞的增殖及分泌，尤其是Th1，維生素D能抑製Th1產生IL-2和IFN-γ，從而減少其誘導B淋巴細胞分泌IgG，類，並通過增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，增強Th2細胞反應，促進Th1細胞向Th2細胞轉化，調控TH1/TH2免疫偏移。國內學者祁曉平等[10]研究表明，1，25-（OH）2-D3可以影響Th1/Th2型細胞因子的分泌情況，能有效抑製脂多糖誘導的淋巴細胞增殖和炎性細胞浸潤，這為臨床應用1，25-（OH）2-D3防治以Th1型免疫反應為主的臨床疾病（諸如急性炎性反應、同種異體排斥反應、自身免疫性疾病等）提供了依據。
Th17是不同於Th1和Th2的輔助性T細胞的另種一亞群，這種細胞能分泌IL-17，IL-17對殺滅病原微生物發揮著重要作用，但同時亦可引起嚴重的炎症反應，維生素D可通過抑製IL-17基因的直接轉錄來減少IL-17的分泌，從而減少機體的過度炎症反應[11，12]。
2.3維生素D對B淋巴細胞的作用
早有研究證實B細胞上有VDR的表達，而且隻有活化狀態的B細胞才有VDR表達。近年來有研究[13，14]發現維生素D可通過對輔助性T細胞的調節來對B淋巴細胞進行間接調節，亦可直接抑製B細胞的分化增殖及免疫球蛋白的產生，對漿細胞的分化和記憶細胞的類別轉化有抑製作用，從而誘導活化的B細胞凋亡；維生素D還可對B細胞的維生素D受體、CYP27B1、p27基因的表達進行調節，這表明維生素D在B細胞紊亂性疾病如係統性紅斑狼瘡等疾病中有很多的應用價值。
2.4維生素D與單核巨噬細胞的聯係
研究表明[15，16]維生素D能抑製原核細胞增殖，促使單核細胞分化成熟為巨噬細胞，巨噬細胞能產生前列腺素E（一種免疫抑製劑），亦能將加工處理過的病原體傳遞給Th細胞，能增強幹擾素γ合成，幹擾素γ促使維生素D本身的產生，這是一個正反饋調節，由此可知維生素D還加強了單核巨噬細胞的免疫功能。已有研究[17]說明維生素D可增加巨噬細胞內自由基和活性氧的釋放，此兩種物質可介導破壞細菌膜結構和病毒蛋白質，對多種病原體具有殺傷和抑製作用，從而能增強肝髒熱休克蛋白合成，因此，維生素D間接促進熱應激反應熱休克蛋白的表達，對組織細胞起到保護作用[18]。
維生素D還可通過調節抗生物肽如抗菌肽（CAPA）和β-防禦素2的基因表達來增加單核巨噬細胞殺滅病原微生物的作用[19]。維生素D也可影響單核巨噬細胞對分支杆菌、某些病原微生物和腫瘤細胞的作用。