進諫未遂
太建十年(578年)二月，吳明徹利用清水灌城，繞城布列戰船，加緊攻城。北周武帝宇文邕派上大將軍王軌率軍馳救，占據淮口(即清口，今江蘇淮陰西南清水入淮之口)，修築長圍，並以鐵鎖貫連車輪數百沉入清水(即泅水，在今江蘇淮陰及其西北)，以封鎖航道，阻斷陳水軍退路，在清水兩岸築城。陳軍諸將甚為惶恐，蕭摩訶對吳明徹說：“聞王軌始鎖下流，其兩頭築城，今尚未立，公若見遣擊之，彼必不敢相拒。水路未斷，賊勢不堅，彼城若立，則吾屬且為虜矣。”但吳明徹不從，並說：“搴旗陷陣，將軍事也；長算遠略，老夫事也”(《陳書?蕭摩訶列傳》)。摩訶失色而退。周軍十日之間築城而畢，下遊水路全被王軌截斷。
失敗救援
周兵益至，諸將準備破堰撤軍，用船運馬而回，馬主裴子烈認為：“若決堰下船，船必傾倒，豈可得乎？不如前遣馬出，於事為允”(《陳書?吳明徹列傳》)。時吳明徹背疼難忍，見前遇堅城，退路被斷，知道此次作戰難以取勝，便聽從了這一建議。蕭摩訶又進言說：“今求戰不得，進退無路，若潛軍突圍，未足為恥。願公率步卒，乘馬輿徐行，摩訶領鐵騎數千，驅馳前後，必當使公安達京邑。”吳明徹說：“弟之此計，乃良圖也。然老夫受脤專征，不能戰勝攻取，今被圍逼蹙，慚置無地。且步軍既多，吾為總督，必須身居其後，相率兼行。弟馬軍宜須在前，不可遲緩”(《陳書?蕭摩訶列傳》)。蕭摩訶帶數千馬軍前還，由於北周軍設伏數重，蕭摩訶便率80精騎，率先突圍，大軍隨後而出，天亮後，陳軍到達淮南。而吳明徹親自決堰斷後，趁水勢撤退。不料至清口，水勢漸退，船艦觸上周軍沉入水底的車輪，無法通過。王軌趁機引兵襲擊，陳軍大敗。吳明徹被俘，所部3萬及器械輜重為周軍所獲。蕭摩訶回朝後，被授予右衛將軍。
太建十二年(580年)八月，北周進攻壽陽，蕭摩訶與樊毅等眾軍救援，無功而還。
救輔幼主，榮寵至極
太建十三年(581年)二月，北周丞相楊堅受禪登基，改國號大隋，是為隋文帝。隋文帝欲吞並江南，統一南北，於三月命上開府儀同三司賀若弼、和州刺史韓擒虎分任吳州和廬州總管，鎮江北廣陵(今江蘇揚州西北)和廬江(今合肥)，預作滅陳準備。陳宣帝即委任驃騎大將軍蕭摩訶等禦隋。九月，蕭摩訶率軍進攻江北(指淮水以南、大別山以東之長江以北)隋地。二十六日，楊堅命上柱國長孫覽、元景山並為行軍元帥，發兵伐陳，令尚書左仆射高熲節度諸軍。隋軍水陸俱進，師臨長江，陳人大駭。
太建十四年(581年)正月，陳宣帝去世。時始興王陳叔陵在傍，欲趁機奪取帝位，便劍傷太子陳叔寶和其母柳後。陳叔陵逃回東府城，欲據城自守。時陳軍皆沿江防守隋軍，建康城內空虛。大臣們也猶豫不決，不知該支持誰，以至無人前去征討陳叔陵。太子陳叔寶納太子舍人司馬申之言，派人命蕭摩訶入見受敕。蕭摩訶遂率步騎數百人疾至東府城，屯兵於城西門。陳叔陵大為惶恐，為攏絡蕭摩訶，派人送給蕭摩訶一部鼓吹，並對他說：“事捷，必以公為台鼎。”蕭摩訶回報說：“須王心膂節將自來，方敢從命”(《資治通鑒?卷第一百七十五》)。陳叔陵計窮，隻好從南門出逃，蕭摩訶率軍將其追斬。事後，陳叔寶即位，是為陳後主。蕭摩訶因功被封為散騎常侍、車騎大將軍，封綏建郡公，邑三千戶。後主還將陳叔陵所蓄聚金帛累巨萬，全部賞賜給蕭摩訶。不久，又改授侍中、驃騎大將軍，加左光祿大夫。按舊製，三公黃閣聽事置鴟尾，後主特賜摩訶開黃閣，門施行馬，聽事寢堂並置鴟尾。同時還以其女為皇太子妃，可謂榮寵至極。
陳國江山日漸西沉
時隋軍仍向陳進攻，後主於正月二十四日派使者請和，並把胡墅歸還於隋。隋也因北方突厥對隋威脅較大，隋欲作戰略調整，高熲遂下令停止攻陳，撤回攻陳之師。
隋軍雖撤軍，仍不忘滅陳，並又多次遣使訪陳，表示和好。隋反擊突厥獲勝後，解除了北方威脅，繼經幾年治理，國力、軍力大大增強；而陳朝政治日益腐敗，府庫空虛，內部矛盾尖銳。於是隋朝加緊進行滅陳準備。時總管賀若弼鎮守廣陵。後主授蕭摩訶為南徐州刺史，前去抗禦。禎明二年(588年)十月，隋軍集中水陸軍51.8萬，分8路攻陳。此時，陳後主荒淫驕侈，至使政治腐敗，他既不懂軍事，又不納部將建議，憑恃“長江天塹”，疏於防務。為了元會(即春節)之慶，後主竟命鎮守緣江重鎮江州(治今江西九江)、南徐州(治今江蘇鎮江)的兩個兒子率戰船回建康，致使江防更為薄弱。