IgG4相關性疾病研究進展
綜述
作者：陳錫燕等
[摘要] IgG4相關性疾病是一種由免疫介導的累及多器官或組織的慢性自身炎症性係統性疾病，其特征為血清IgG4升高、組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤、多灶性纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎。目前其臨床譜逐漸擴大，且對激素敏感。該病臨床症狀異質，故診斷困難，易誤診或漏診，近些年逐漸被大家所認知。本文就近年來IgG4-RD的流行病學、發病機製、臨床表現、診斷、鑒別診斷及治療等方麵的最新研究進展進行綜述，以加強我們臨床醫生對該病的認識。
[關鍵詞] IgG4；IgG4相關性疾病；自身免疫性胰腺炎；激素；免疫抑製劑
[中圖分類號] R593.22 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）16-0152-05
[Abstract] IgG4-RD is a kind of chronic and systemic disease which is characterized by elevatedserum IgG4 level， abundant IgG4-positive plasma cell infiltration in the involved organs，storiform fibrosis and obliterative phlebitis. IgG4-RD responses well to corticosteroid treatment. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to be misdiagnosed or misdiagnosed. In order to better understand this disease，in this article，we will review relevant literatures of this disorder.
[Key words] IgG4；IgG4-RD；Autoimmune pancreatitis；Corticosteroid；Immunosuppressive drugs
IgG4相關性疾病（IgG4-related disease， IgG4-RD）是一種由IgG4淋巴細胞介導的、多器官、多係統受累的慢性進行性自身免疫性疾病，是21世紀初才被認識的一種纖維炎症性疾病。目前該病臨床表現複雜廣泛，包括自身免疫性胰腺炎、腹膜後纖維化、米庫利次病、硬化性膽管炎、間質性腎炎等，由於其臨床特征獨特，近幾年已成為國際醫學界關注的熱點。
1 概述及流行病學
1995年Yoshida等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）這一概念，IgG4-RD最早來源於對AIP的研究，並認為AIP與自身免疫有關。2001年有研究發現AIP胰腺組織大量IgG4陽性漿細胞浸潤，並伴多灶性纖維硬化性改變，且常合並腎髒、唾液腺、淚腺、膽管、腹膜後組織等多器官和組織病變，進而推測胰腺可能隻是某種係統性疾病當中的器官損害之一。此後該病曾曆經多次命名，2003年進一步將其命名為IgG4係統性疾病。此後隨著研究的不斷深入，2010年，IgG4-RD因其獨特的血清高IgG4水平、組織器官中IgG4陽性漿細胞浸潤及多灶性纖維硬化性改變的特點，在Autoimmun Rev雜誌上誕生[2]。
IgG4 相關性疾病是一種新近被認識的係統性疾病，目前尚缺乏統一的診斷標準，加之地域、種族間發病率的差異尚待進一步證實，故缺乏大樣本的流行病學調查。迄今全球僅有日本報道IgG4-RD的發病率為（2.8～10.8）/100萬，結合日本人口算出全日本可能（336～1300）人/年發病，多見於中老年男性[3]。
2 病因及發病機製
IgG4-RD確切的發病機製尚不明確，但目前的研究主要存在以下幾種觀點。
2.1基因遺傳學
2002年日本研究發現，人類白細胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401增加了IgG4-RD的易感性。2007年來自台灣的研究顯示，在中國患者中 CTLA-449A多態性和-318C/+49A/CT60G單倍體與AIP相關[4]。上述報道大部分以亞洲人群AIP患者為研究對象，且沒有將AIP進行明確分型，加之缺乏大樣本調查，故可能存在一定局限性，因此尚需進一步研究來證實。
2.2 免疫機製
有研究發現抗乳鐵蛋白抗體（ALF）、抗碳酸酐酶Ⅱ抗體（ACA-Ⅱ）、胰腺分泌胰蛋白酶抑製劑抗體（PSTI）以及胰蛋白酶原抗體等自身抗體於AIP患者中出現[5]，因此推測IgG4-RD可能是一種自身免疫性疾病。也有研究表明，IgG4-RD免疫調節異常，因此異常的固有免疫應答是IgG4-RD發病機製的基礎[6]。Akitake等[7]認為構成IgG4-RD發病的免疫學機製基礎是Th2細胞相關的免疫應答，AIP患者Th2細胞免疫反應增強[8]。利妥昔單抗即抗CD20抗體治療難治性IgG4-RD有效，推測B細胞在IgG4-RD的發病中起關鍵作用[8，9]。此外，肥大細胞不僅可以促進B細胞產生IgE參與過敏反應，還可能參與IgG4-RD的發病，因為研究發現肥大細胞還可產生Th2、Treg細胞相關細胞因子[8]。
2.3 過敏反應
研究表明IgG4-RD患者血IgE及嗜酸粒細胞水平升高、組織中嗜酸粒細胞浸潤，且部分患者常有藥物過敏、過敏性鼻炎、哮喘等病史，且利妥昔單抗治療IgG4-RD後，患者血清IgE水平下降比IgG4快[8]。因此也有觀點支持其是一種慢性過敏性反應而非自身免疫性反應，但目前尚未發現某種特異性過敏原[5]。
2.4分子模擬和感染機製
幽門螺杆菌的α-碳酸酐酶與人碳酸酐酶Ⅱ，纖溶酶原結合蛋白（PBP）與人胰腺腺泡上皮表達的泛素蛋白連接酶經研究證實有一定同源性[10]，因此部分學者提出IgG4-RD 的發病可能是由於幽門螺杆菌感染後的抗體分子模擬機製參與的結果。
2.5 IgG4的作用
免疫球蛋白分五種類型：IgA、IgM、IgD、IgE和IgG。其中IgG在體內含量高、分布廣。血清中IgG可分為IgG1～4四種亞型，其中IgG4含量最少。理論上，經典補體途徑不能由IgG4有效激活，並認為IgG4在免疫活化中作用有限。IgG4-RD患者外周血IgG4異常升高，有學者推測原因有[11]：①該抗體作為一種組織破壞性免疫球蛋白參與發病；②該抗體是繼發於不明原因的炎症刺激誘導免疫應答而產生的。目前大部分學者多支持後者的觀點。
2.6 石棉暴露
在研究 IgG4 相關肺疾病時，某些研究表明，長期的石棉暴露可能是該疾病的病因之一，但至於感染、吸煙或其他吸入性物質是否存在患病風險尚未得到詳細評估[12]。
3 臨床表現、血清學、影像學及組織學特征
IgG4-RD可累及不同器官或組織，臨床症狀異質，因大量細胞浸潤，可出現阻塞、壓迫症狀，導致組織纖維硬化性改變、器官萎縮，甚至進一步致器官功能衰竭。
3.1胰腺
胰腺是IgG4-RD最常累及的器官，即AIP。AIP分兩型：Ⅰ型即淋巴漿細胞性硬化性胰腺炎（lymphoplas-macytic sclerosing pancreatitis，LPSP），以小葉的席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特征[13]；Ⅱ型即特發性導管中心性胰腺炎（IDCP），表現為粒細胞性上皮損害伴或不伴中性粒細胞浸潤，極少或無IgG4陽性漿細胞。目前認為僅Ⅰ型 AIP屬於IgG4-RD。其臨床表現為反複發作的梗阻性黃疸、腹痛、體重下降、脂肪瀉及Ⅱ型糖尿病等；血清學見高IgG4血症；組織學示胰腺組織內大量的IgG4陽性漿細胞浸潤伴淋巴濾泡形成，胰周可見纖維硬化性改變，累及門靜脈可致閉塞性靜脈炎；影像學示胰腺彌漫性臘腸樣腫大，逆行胰膽管造影（ERCP）可見主胰管出現不同程度的狹窄，CT/MRI示胰腺彌漫性增大；AIP還可表現為胰腺外損害如腹膜後纖維化和腎積水引起的腰痛、唾液腺和淚腺的腫大、前列腺病變引起的多尿、呼吸係統損害如咳嗽或呼吸困難等[14]。
3.2 膽管
膽管是IgG4-RD第二常見累及器官，即IgG4相關性硬化性膽管炎（IAC）。臨床表現主要為腹部不適、梗阻性黃疸、體重減輕等，並常合並AIP。影像學表現為長且連續性的膽道狹窄，狹窄前膽道常可見擴張，膽道狹窄的改變於ERCP或MRCP上較清楚；CT或MRI上可見累及的膽道壁呈對稱性的環周增厚。
3.3 肝髒
早期報道僅見IgG4相關性膽管炎及炎性假瘤這兩種表現，其臨床表現為發熱、黃疸、輕度上腹部疼痛、體重減輕等；血清學示不同程度的轉氨酶升高、IgG4水平升高；組織學可見界麵性肝炎，其中以大量IgG4陽性漿細胞浸潤為主，嚴重病例可快速進展為肝硬化，甚至肝衰竭。目前研究發現，IgG4-RD累及肝髒的病理表現為5種類型：①門靜脈炎；②膽管阻塞；③門靜脈纖維化；④小葉性肝炎；⑤小膽管內膽汁淤積[15]。
3.4腎髒
IgG4 相關性小管間質性腎炎（IgG4-TIN）臨床表現為血尿、蛋白尿甚至腎功能異常等，嚴重時可進展為急性或慢性腎功能衰竭[16]。血清學示IgG4升高；病理表現為間質性腎炎、纖維化伴間質內彌漫的淋巴細胞浸潤，其中IgG4陽性漿細胞>10個/HPF；電鏡、免疫組化或免疫熒光可見腎小管基底膜增厚，基底膜上可見免疫複合物沉積；影像學示雙腎尤其是皮質區可見小灶性、楔形甚至是彌漫性低密度影，嚴重時累及整個腎髒。臨床症狀隨激素治療而好轉。
3.5淚腺及唾液腺
臨床表現為對稱性淚腺、唾液腺腫脹，腺體無痛性腫大、口眼幹燥，被稱為米庫利次病（Mikulicz's disease，MD）。過去多年MD曾被認為是幹燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）的病理表現之一，但隨著研究不斷進展，發現MD僅在累及淚腺、唾液腺方麵與SS相近，其發病機製、組織病理學改變、臨床表現及治療與SS有很大差異，目前多認為MD屬於IgG4-RD範疇[17]。超聲顯示病變不規則、低回聲和多結節；涎腺CT檢查提示淚腺、腮腺、下頜下腺呈對稱性腫大。
3.6腹膜後組織
IgG4-RD累及腹膜後組織多導致腹膜後纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF），其特征為血清IgG4異常升高、組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤、彌漫性纖維硬化性改變及閉塞性靜脈炎。臨床表現為腹膜後組織纖維化、硬化性改變而致腹腔內空腔髒器受壓迫、阻塞而發生梗阻性改變，其中最易受壓迫的是腎、輸尿管，可致腎盂積水，進而引起腰部酸脹疼痛等不適，甚至進展為急性腎功能衰竭；壓迫腸管，導致完全性或不完全性腸梗阻；壓迫下腔靜脈可致下肢、會陰水腫等[18]。CT示脊柱兩側對稱性軟組織腫塊。B超顯示腎積水敏感，可作為隨診治療效果的手段。多合並AIP或MD，對激素反應良好。