胎盤相關因素與胎兒生長受限的研究進展
綜述
作者：尉建霞 於鬆
[摘要] 胎兒生長受限屬嚴重高危妊娠，不僅對胎兒在妊娠期的健康造成威脅，還會增加分娩後遠期多種疾病的發病率。胎兒生長受限原因有多方麵，胎盤是胎兒生長發育、代謝循環及維持母胎生理平衡的重要髒器。胎盤相關因素，如免疫因素、血管生成等方麵與FGR的關係對FGR的病因尋找、發病機製、治療有很重要的指導作用，本文就FGR與胎盤相關因素的研究進展進行綜述。
[關鍵詞] 胎兒生長受限；胎盤；免疫；血管形成
[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）16-0157-04
[Abstract] Fetal growth restriction is a serious high-risk pregnancy， which threats the fetal health in gestation and also increases the long-term likeliness of several diseases. Multiple factors result in this disease. Placenta is an important organ to maintain fetal growth， metabolism， maternal and fetal physiologic balance. The correlation between placental factors and FGR plays an important guiding role on seeking for the causes， pathogenesis and treatment of the disease. In this review， the authors summarized the findings in current studies of the relationship between placenta-related factors and FGR， such as immunization， angiogenesis and apoptosis.
[Key words] Fetal growth restriction；Placenta；Immunization；Angiogenesis
胎兒生長受限（fetal growth restriction， FGR）是目前產科最為常見的疾病之一，也是最為複雜的疾病之一，全球FGR的平均發病率為23.8%，中國為9.4%[1]。這種病症的發生會嚴重影響胎兒期的生長發育，之後還會對兒童期及青春期的生長發育產生不良影響，一些疾病如糖尿病、中風、冠心病等，一般情況下多在成年期才會發生，然而，它們的發生與FGR也有一定關係。另外，還有研究發現，FGR子代學習記憶能力均受到不同程度損害[2]。隨著現代醫學的不斷發展，FGR的研究也越來越受醫學界所重視，其病因複雜，到目前為止，引起FGR發病的原因及其病理機製仍未闡明，也無明確有效的治療方法。FGR的病因中，胎盤因素占很重要的作用，本文就胎盤相關因素與FGR的研究進展綜述如下。
1 FGR與胎盤細胞凋亡
目前，在對FGR發病機製的研究中，備受學者關注的是胎盤細胞過度凋亡和凋亡與增殖之間的平衡紊亂。細胞凋亡是多數哺乳動物生長、發育及繁殖後代過程中重要的生理過程，通過這一過程維持正常健康組織的平衡，一旦這種平衡被打破，就會發生疾病。胎盤中也存在多種細胞的凋亡現象，胎盤細胞的凋亡以合體滋養細胞為主，合體滋養細胞本身就對缺氧異常敏感，而缺氧本身更是可以直接誘發細胞凋亡的因素之一[3]。因此，缺氧使得胎盤細胞凋亡異常增加，進而胎盤功能出現異常，影響了胎兒發育而致FGR。陳華、戴鍾英[4]的研究表明，特發性FGR的發生與胎盤細胞凋亡增加有關，胎盤細胞凋亡增加與胎盤細胞中bcl-2基因表達下調有一定關係。楊鵑等也研究報道，FGR中TNF-α可通過對bcl-2表達的負調節促進胎盤細胞凋亡，抑製胎兒生長發育[5]。而Cotechini 等[6]報道，異常的母體炎症反應可通過TNF-α的增加導致FGR的發生。林海英等[7]經過研究，發現在FGR的胎盤組織中，CHOP/GADD153的表達顯著高於正常妊娠組，這就提示由內質網應激途徑介導的細胞凋亡與FGR發生有關。也就是說，當機體遭遇不良刺激時，將誘發內質網應激反應，這種持久的應激反應就會引起細胞的凋亡，導致母胎之間的營養交換受到影響，進一步導致了FGR的發生[7]。
2 FGR與免疫
有關研究提示，由於母-胎免疫調節功能紊亂而導致的胎盤功能不全與胎兒宮內發育受限的發生密切相關[8]。
2.1 Fas/FasL係統
Fas又稱Apol或CD95分子，是腫瘤壞死因子受體和神經生長因子受體超家族中的一員，Fas在多種組織細胞中都存在，例如，滋養層細胞和卵巢上皮細胞等。FasL作為Fas的配體，其本質是Ⅱ型跨膜糖蛋白，FasL在人類胎盤滋養細胞表麵有表達，也表達於活化的T細胞、自然殺傷細胞和免疫赦免細胞，其與細胞表麵的Fas結合，可導致表達Fas的細胞發生凋亡。
sFas為一種存在於血清中的可溶性Fas分子，是由於Fas基因在轉錄過程中mRNA剪切方式發生了改變、編碼合成跨膜區不完整或缺失而產生。sFas是一種凋亡抑製因子，在與FasL結合之後，凋亡信號將隨之終止，FasL與活化的淋巴細胞膜上的Fas結合將受阻，隨著血清中sFas水平的升高，Fas/FasL介導的細胞凋亡受到抑製，隨之母體免疫係統反應性升高，對胚胎的免疫排斥能力也就同時增強。
Fas/FasL係統對機體免疫穩定的維持及免疫赦免均有重要作用， 該係統的異常表達及功能障礙、紊亂都可能會導致病理妊娠的發生。金峰等[9]研究報道，在FGR患者中，血清sFas水平顯著高於對照組， 胎盤組織FasL蛋白含量顯著低於對照組，且這些與胎盤相對重量及新生兒體質量呈現相關性，提示母-胎界麵免疫耐受異常也可能是胎兒生長受限發病機製中的重要因素之一。
2.2 抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody，aPL）
aPL是一組能與含有磷脂結構的抗原物質發生反應的自身抗體。通過促進血栓形成、損傷滋養細胞功能、影響免疫平衡等不同致病途徑最終累及子宮及胎盤功能，導致多種病理妊娠（如複發性流產、子癇前期、胎兒生長受限、HELLP 綜合征等）的發生。近年的研究表明，aPL與複發性流產、早產、子癇前期等病理妊娠密切相關[10]。葉豔貞等[11]研究報道，胎兒生長受限孕婦血清抗心磷脂抗體陽性在產前檢查的孕婦中明顯升高，提示胎兒生長受限的發生與抗心磷脂抗體陽性有關。抗心磷脂抗體陽性是胎兒生長受限發生的病因之一。
2.3 HLA-G mRNA（human leukocyte antigen-G，HLA-G）
HLA-G是一種非經典HLA Ⅰ類分子，是人體的一種非常重要的免疫耐受分子。其生物學功能是直接抑製機體免疫活性細胞，同時能誘導產生致耐受樹突狀細胞等調節性細胞，使得長效的免疫耐受功能間接得以發揮。研究發現，HLA-G基因多態性及分子表達在母胎免疫、自身免疫病、感染及腫瘤的發生中均有重要意義。範舒舒等報道，不明原因FGR胎盤組織中HLA-G mRNA表達量較正常下降，分析胎盤組織中的HLA-G mRNA的表達不足時，滋養細胞會變得更易受母體免疫係統的攻擊，這樣，滋養細胞不能有效侵入母體螺旋動脈，完成血管鑄形，從而造成胎盤的淺植入，進而影響子宮胎盤的血流灌注，引起胎盤功能不全，胎兒缺血缺氧出現生長受限，此研究提示胎盤組織HLA-G mRNA表達異常可能參與了FGR的發生發展[12]。李會儉等[13]的研究提示，HLA-G基因是通過p38MAPK信號通路直接參與調節滋養細胞的生物學行為而導致病理妊娠的發生。