1926年7月到1927年9月，魯迅相繼到廈門和廣州應聘教書。在此期間，蔣介石在上海發動了“四·一二”反革命政變，廣州、珠江兩地也在喋血。在血腥的氛圍中，為了新的戰鬥，魯迅認真地回顧了自己的生活和戰鬥的曆程，終於揚棄了多年來思想的武器——“進化論”，開始接受“馬克思主義階級論”的觀點，在戰鬥實踐中，自覺地站到無產階級陣營中來。為了新的戰鬥，魯迅決定前往上海。
1930年3月2日，由魯迅、郭沫若、茅盾、錢杏邨、蔣光慈、鬱達夫、柔石等50多位作家發起，在上海成立中國左翼作家聯盟，簡稱“左聯”，魯迅成為“左聯”重要領導人之一。在“左聯”成立大會上，魯迅發表了題為《對於左翼作家聯盟的意見》的演說，堅持了馬克思主義的觀點，指出了中國文藝革命的方向，對進步作家提出了正確的要求。後來“左聯”在思想鬥爭和培養文學新人方麵做出了成績，這與魯迅的辛勤工作是分不開的。
1931年9月18日，在日本侵略者的鐵蹄踐踏之下，東北三省先後淪亡了，1932年又發動“一·二八”事變。魯迅與茅盾、胡愈之等43人，聯名發表《上海文化界告世界書》，反對蔣介石政府對日妥協，抗議日本帝國主義對中國的侵略。1933年，魯迅參加了中國民權保障同盟等社會活動，此外，他還以多種形式發表抨擊時政的雜文。他的文章迂回於刀槍劍戟之中，極具諷刺性，讓反動當局見了他的文章毛骨悚然。
1934年到1935年，中國文化界籠罩在一片陰霾之下，蔣介石及其反動文人推行複古尊孔運動，同時日本帝國主義也在“東三省”鼓吹建立“王道樂土”。魯迅一方麵日益關注社會形勢的發展，一方麵著文揭露國民黨政府的文化專製，表示對日本軍國主義的抗議。他還翻譯引進蘇俄進步作家的文學作品，讓人們了解進步的革命思想，使國內的革命陣營更加強大。
1933年後，魯迅的健康狀況逐漸壞了起來，他卻因此投入更加緊張的工作。1936年10月19日清晨，魯迅那顆熱烈戰鬥的心停止了跳動，放下他未完成的工作與世長辭了。魯迅的遺體葬於虹橋萬國公墓，上海上萬名民眾自發舉行公祭、送葬。在他的靈柩上覆蓋著一麵旗幟，上麵寫著“民族魂”三個字。1956年，魯迅遺體移葬虹口公園，毛澤東主席親自為重建的魯迅墓題字。
魯迅一生在短篇小說、散文、散文詩、曆史小說、雜文各種類型作品的創作中，都有自己全新的創造。
魯迅的小說作品數量不多，意義卻十分重大。他把目光集中到社會最底層，描寫這些底層人民的日常生活狀況和精神狀況。他說道：“我的取材，多采自病態社會的不幸的人們中，意思是在揭出病苦，引起療救的注意。”魯迅對他們的態度是“哀其不幸，怒其不爭”。魯迅愛他們，但希望他們覺悟，希望他們能夠自立、自主、自強，擁有做人的原則。
魯迅的小說寫的是平凡人的平凡生活，沒有離奇的故事，沒有引人入勝的情節，卻充滿了無窮的藝術魅力。魯迅的小說不僅是小說，也是詩，它以平凡的社會生活為題材，整體反映勞動人民的生活，意境幽深，外冷內熱，其運用民族語言的功力達到了爐火純青的地步。
在寫作小說的同時，魯迅還創作了不少的散文和散文詩，它們是魯迅對滋養過他的生命的人和物的深情的懷念。這些散文把抒情、敘述、議論結合在一起，有時如平靜的港灣，有時如波濤翻滾的大海，有時如湍急奔流的河水，有時又像蜿蜒曲折的小溪，千姿百態，體現了魯迅散文創作的藝術成就。
最能充分體現魯迅創造精神和創造力的，還應該首推他的雜文。雜文古已有之，但隻有到了中國現代文化史上，到了魯迅的手中，雜文才顯示出了它的巨大力量，表現出它獨特的藝術魅力和思想潛力。魯迅的雜文可以說是中國現代文化的一部“史詩”，它不但記錄了魯迅一生戰鬥的業績，同時也記錄了魯迅那個時代中國的思想史和文化史。魯迅把筆觸伸向了各種不同的文化現象、各種不同階層的各種不同的人物，其中有無情的揭露，有憤怒的控訴，有尖銳的批判，有辛辣的諷刺，有機智的幽默，有細致的分析，有果決的論斷，有激情的抒發，有痛苦的呐喊，有親切的鼓勵，有熱烈的讚頌，筆鋒馳騁縱橫，詞采飛揚，形式多樣，變化多端。魯迅的雜文自由、大膽地表現了現代人的情感和情緒體驗，從而為新文化、新思想的發展在舊文化、舊思想的荊棘叢莽中開辟出一條蜿蜒曲折的路徑，為中國散文的發展開辟了一條更加寬廣的道路。
魯迅的一生是為中華民族的生存和發展掙紮奮鬥的一生，他用自己的筆堅持社會正義，反抗強權，培育新生力量。他當之無愧地成為中國現代新文化革命的主將，是我國思想和文學史上一麵燦爛的旗幟、一座不朽的豐碑。