崇禎十年（1637），明朝大臣楊嗣昌會兵10萬，提出“四正六隅，十麵張網”策略，限製起義軍的流動性，企圖將起義軍各個擊破。此舉收到了成效，張獻忠兵敗降明，李自成在渭南潼關南原遭遇洪承疇、孫傳庭的埋伏被擊潰，帶著劉宗敏等殘部17人躲到陝西東南的商洛山中隱伏。
崇禎十二年（1639），張獻忠在穀城（今湖北襄樊）重新起義，李自成趁機從商洛山中率數千人馬殺出。崇禎十三年（1640），李自成趁明軍主力在四川追剿張獻忠之際進入河南，開倉賑濟饑民，提出“均田免賦”口號，深受百姓歡迎。當時有民謠稱讚道：“迎闖王，不納糧。”李自成軍隊迅速發展到數萬。崇禎十四年（1641），李自成攻克洛陽，殺萬曆皇帝的兒子福王朱常洵。崇禎十六年（1643），李自成在襄陽稱“新順王”。同年5月，張獻忠攻克武昌，建立“大西”政權。10月，李自成攻破潼關，殺死督師孫傳庭，占領陝西全省。崇禎十七年（1644年）1月，李自成在西安稱帝，以李繼遷為太祖，建國號“大順”。
同年，李自成東征北京，突破寧武關，殺守關總兵周遇吉，攻克太原、大同、宣府等地，明朝官吏紛紛投降，又連下居庸關、昌平。明朝兵部尚書張縉彥主動打開正陽門，迎接李自成起義軍進城，崇禎皇帝在景山自縊，明朝滅亡。
李自成入住紫禁城後，封宮女竇美儀為妃。起義軍進城之初，秩序尚好，但是後來出現了搶掠民眾的現象。李自成占領北京後，盤踞關外的清兵企圖南下吞並天下。當時明將領吳三桂鎮守山海關，吳三桂對局勢處於觀望之中。由於李自成的心腹將領劉宗敏擄掠了吳三桂的妻子陳圓圓為妾，使得吳三桂“衝冠一怒為紅顏”，倒戈投降清軍。4月21日，李自成親自領兵10萬前往山海關征伐吳三桂，戰至次日，吳三桂漸漸不支。由於清朝攝政王多爾袞出兵，李自成戰敗，主將劉宗敏受傷。26日，李自成逃到京城，部隊僅剩3萬餘人。29日，李自成在北京稱帝，怒殺吳三桂家大小34口，次日逃往西安，由山西、河南兩路撤退。7月，李自成渡黃河敗歸西安，不久又丟棄西安，經藍田、商州，走武關。由於南明弘光帝朝廷的建立和大順軍的節節敗退，很多投降大順的原明朝將領又投降南明或清朝，李自成疑心日盛，竟然妄殺了忠心耿耿、年輕有為的將領李岩，致使人心離散。
順治元年（1644），清軍出擊潼關，大順軍列陣迎戰，李自成堅守不戰。順治二年（1645），清軍以紅衣大炮攻破潼關，李自成采避戰的方式流竄，經襄陽入湖北，試圖與武昌的明朝總兵左良玉聯合抗清，但是左良玉在東進南京去南明朝廷“清君側”征討馬士英的途中病死。同年，李自成進入武昌，但被清軍擊潰，在湖北通山九宮山考察地形，李自成遭到地主武裝的襲擊犧牲，時年40歲，餘部繼續堅持抗清鬥爭。
李自成統軍作戰十餘年，重視從嚴管理訓練部隊，密切注意民眾關係，善於把握戰場主動權，常以靈活戰法出奇製勝，在中國農民戰爭史上寫下重要篇章。1944年3月，郭沫若在重慶撰文發表《甲申三百年祭》，揭露明末統治的黑暗，討論李自成進北京之後的驕傲腐化和吳三桂的抉擇，提醒人們不要重蹈李自成的覆轍。
洪秀全：太平天國運動的領袖
洪秀全（1814—1864）原名仁坤，小名火秀，廣東花縣人，中國曆史上規模最大的農民起義太平天國運動的領袖。
洪秀全生於廣東一個耕讀世家，7歲起在村中書塾上學，熟讀“四書五經”及其他一些古籍。
洪秀全青年時熱衷功名，希望通過科舉考試進入仕途，以此光宗耀祖，可是他連續三次鄉試都失敗落選，第三次在廣州落選時已經25歲。受此打擊後，他重病一場，一度昏迷。據說病中幻覺有一老人對他說，奉上天的旨意，命他到人間來斬妖除魔。從此，洪秀全言語沉默，舉止怪異。但是洪秀全並不甘心於考試的失敗，在6年後的道光二十三年（1843）春天，他再一次參加了廣州的鄉試，結果還是以落選告終。
回到家中，洪秀全翻閱以前在廣州應試時收到的基督徒梁發的《勸世良言》一書，受到啟發，從此改信基督教，開始向人們宣傳他所理解的基督教教義，稱之為“拜上帝教”。洪秀全最初在廣州附近傳教，道光二十四年（1844）與馮雲山一起轉至廣西一帶傳教，信徒日益增多。道光二十五年至二十六年（1845—1846）間，洪秀全寫下《原道醒世訓》、《原道覺世訓》、《百正歌》等作品，與馮雲山共同製訂了拜上帝會的規條及儀式。道光二十九年（1849），洪秀全與馮雲山、楊秀清、蕭朝貴、韋昌輝、石達開結為異姓兄弟。道光三十年（1850）9月初，洪秀全發布總動員令，會眾立即到金田團營編伍，達兩萬人。同年11月太平軍在蓉村江木橋伏擊清軍成功。次年1月11日，洪秀全在生日當天率眾在廣西桂平縣金田村揭竿而起，建立太平天國。同年秋季，太平軍占廣西永安州（今蒙山縣），12月，洪秀全在永安封楊秀清為東王、蕭朝貴為西王、馮雲山為南王、韋昌輝為北王、石達開為翼王，其他四王皆歸東王楊秀清節製。