鹹豐二年（1852）4月，太平軍自永安突圍，進入湖南省。太平軍路經全州時，馮雲山被清軍炮火擊中，傷重而亡。8月，蕭朝貴、石達開率軍攻打長沙，蕭朝貴戰死，太平軍進攻長沙失利，撤圍北上。次年1月，太平軍攻克武昌，人數激增至50萬，3月攻占南京，改名“天京”，並將天京作為太平天國的首都。定都天京後，洪秀全組織太平軍展開北伐及西征。北伐軍雖然一度進至天津附近，因孤軍深入，最終在鹹豐五年（1855）全軍覆沒。西征軍的進展比較順利，先後攻下安慶、九江、武昌等地。鹹豐四年（1854），西征軍在湖南遭遇新建立的湘軍抵抗，湘軍反攻至九江附近。次年初，翼王石達開大破湘軍，收複武昌。鹹豐六年（1856），太平軍攻破清軍的江南大營、江北大營，解除了天京（今南京）的圍困，太平天國在軍事上達到了全盛。
洪秀全晚年，不僅思想狹隘保守，而且陷入了宗教迷信的可悲泥潭。定都天京後，軍政大事由諸王負責，洪秀全退居幕後，很少過問朝政，大權落在東王楊秀清手上。楊秀清見當時太平天國形勢大好，另有圖謀，假裝“天父下凡”迫天王封他為“萬歲”。鹹豐六年（1856）9月，韋昌輝夥同秦日綱領兵突襲東王府，殺死了楊秀清及其家人，東王部屬及其他軍民共2萬多人也慘遭殺害，史稱“天京事變”。翼王石達開得知消息後，抵達天京，責備韋昌輝濫殺，韋昌輝又殺盡翼王府中家屬，石達開連夜逃出城外，在安慶起兵，聲討韋昌輝，在天京以外的太平軍大多支持石達開。洪秀全為平眾怒，不得不處死韋昌輝和秦日綱等人。
天京事變使太平天國的力量受到嚴重削弱，是太平天國走向衰落的標誌。此後清軍開始大舉進迫天京，在陳玉成和李秀成等青年將領的支撐下，太平軍在數年間阻止了清軍的很多攻勢。洪秀全為了籠絡人心及分散諸王權力，開始濫封王位，封王者竟達2000多人。大封諸王，分散了太平軍的指揮權，削弱了太平軍的戰鬥力。鹹豐十一年（1861）12月間，英國海軍提督何伯與參讚巴夏禮到天京，向洪秀全提出以事成後平分中國為條件，協助太平天國打敗清朝，遭到洪秀全的拒絕。次年，陳玉成被清軍殺害後，太平天國形勢急轉直下，天京附近據點逐一陷落。李秀成向洪秀全建議放棄天京，轉戰中原，反被洪秀全斥責。同治三年（1864）6月1日，洪秀全病逝於天京（有說自殺），清軍在城陷後將他的遺體毀掉，守城太平軍全部遇害。
太平天國運動是中國曆史上規模最大、持續時間最長、影響範圍最廣的一次農民運動。從道光三十年（1851）1月11日金田起義到同治三年天京陷落前夕，洪秀全領導了這場農民戰爭的全過程，曆時14年，勢力發展到18省，先後攻占600多座城市，給了中外反動勢力以沉重打擊。在這場反帝反封建的鬥爭中，洪秀全表現了他傑出的號召和領導能力。他兩次建立領導核心。前期，在永安建製分封諸王，使太平天國初具規模，加強了領導力量，提高了太平軍戰鬥力，為太平天國的迅猛發展打下了基礎；後期，在“國中無人，朝中無將”的局麵下，洪秀全選拔了陳玉成、李秀成等青年將領主持軍事，任命族弟洪仁玕提理天朝政務，形成了一個新的領導班子，使太平天國能繼續堅持鬥爭。
洪秀全所領導的太平天國運動，與以往單純殺富濟貧的農民起義不同，有自己獨特的改造社會的思想和政策，並頒布了一係列革命綱領。太平天國前期頒布了《天朝田畝製度》，提出改變土地製度和其他改革社會的措施。其內容表現了農民反封建的要求和解決土地問題的強烈願望，綱領內容的完備性和深刻性，使太平天國革命達到了中國曆代農民革命所能達到的最高思想境界。鹹豐九年（1859），洪秀全頒布了其族弟洪仁玕為仿效西方資本主義國家而寫的《資政新篇》一書。這是後期太平天國的重要政綱，說明洪秀全在對待資本主義的態度上，較同時代的地主統治階級思想開明、眼界開闊。
太平天國運動之所以能成為幾千年來中國農民戰爭的最高峰，是與洪秀全的巨大貢獻分不開的。