麵對著張獻忠、李自成複出的消息，在京城的楊嗣昌坐不住了，主動上書請罪，並表示願親去前線督師，力剿農民軍。楊嗣昌1639年秋季抵達襄陽，依照崇禎皇帝的旨意，馬上將熊文燦送往京師，襄陽是圍剿農民軍的前方基地，楊嗣昌到達後進一步加強了這裏的防禦。
在楊嗣昌一線督師之初，確實連續打了幾次大勝仗，並且殺傷大量農民起義軍將士。這使得他頗為得意，以為剿除張獻忠隻是一個時間的問題了。但在此時，他與左良玉、賀人龍等主要將領之間的矛盾開始日益激化，他們已根本不再聽從指揮，調度越來越困難，這使得官軍無法齊心協力地圍剿農民軍，因而多次坐失良機。1640年冬季，張獻忠、羅汝才兩部采取“以走製敵”的戰略要術，張、羅二人牽著官軍的鼻子跑，連續攻克了四川的諸多州縣。他們在四川腹地轉戰了四個多月，整個四川都為之震動。在四川轉戰的這段時間，張、羅二部的農民軍力量都迅速得到壯大。
1640年，李自成又率領部下從巴西大山深處突圍而出，轉入河南。李自成在河南進行了短時間的休整，這時他的隊伍擴充到大約千餘人。楊嗣昌一直在密切注意著李自成的去向，當他得知李自成攻入河南後，立即命令王光恩、劉洪起等將領率兵由興安入河南進剿。讓楊嗣昌沒有想到的是，李自成入河南後沒有南下，而是向東活動。他率眾由內鄉攻到重鎮南陽。
李自成這次到達河南後，他的力量十分迅速地得到了壯大，這與他貼身的謀士到處高呼“迎闖王，不納糧”的口號有關。當時的百姓害怕加征稅收，怨聲載道，到處是流浪的饑民。“迎闖王，不納糧”的口號對這些饑民簡直是太有吸引力了，給他們帶來一線生存的希望。再加上李自成“不殺平民隻殺官”等口號，也正合乎老百姓痛恨官府的心理，所以許多農民便紛紛加入到李自成軍中。李自成每攻破一地，就將官府和豪紳富戶的糧食拿來救濟貧民，這與官府的苛捐雜稅和加征形成了鮮明的對照。這也是李自成能順利進軍的重要原因。加上小股農民軍的紛紛歸附，李自成的隊伍在河南發展迅速，沒過多久就發展到數十萬人。
1641年初，李自成農民軍一舉攻陷偃師，殺死了知縣徐日泰。隨後，李自成又連續攻破了靈寶、新安、寶豐等縣，洛陽的外圍基本上讓他控製住了，為攻占古都洛陽做好了充分的準備。
李自成掃清了洛陽的外圍以後，就開始集中力量攻戰洛陽。當時，洛陽是河南府駐地，也是崇禎皇帝的叔父朱常洵藩封之地，再加上它是中國曆史上的古都，所以不論在政治上還是在軍事上，洛陽都占有非常重要的地位。李自成之所以要全神貫注攻打洛陽，一是由於洛陽有著重要的戰略地位，二是因為這裏“富甲天下”，攻克了洛陽就解決了農民軍的錢糧問題。
1641年初，李自成率數十萬大軍圍攻洛陽城。起義軍由北門攻城，守城士兵及一些中下級軍官毫無鬥誌，紛紛投降。農民軍像潮水一樣湧入城內，百姓夾道歡呼，而後，義軍覆蓋洛陽全城。福王朱常洵及其官僚全部被活捉。福王朱常洵一改往日的威風，嚇得麵如死灰，跪地求饒。李自成看著這位庸王，怒斥了一通。命士兵打了四十大板後處死了。隨後，義軍發布告示，王府中沒收的金銀財寶、糧草除一部分作為軍餉外，其餘全部分給饑民，李自成向洛陽百姓宣告：“我李自成今天殺掉貪官汙吏，是因為他們不顧百姓的死活，農民軍是為百姓謀利的！”一席話說得百姓們熱淚盈眶，一些農民紛紛參加農民軍，進一步壯大了李自成的聲威。