攻占洛陽對李自成來說是他的一次重大勝利。他起事十餘年來，還一直未攻克過這樣大的城市，也從來沒有處死過一個藩王。通過對洛陽的征討，他看到了明王朝的虛弱，也感覺到自己力量的強大，是到了向明王朝展開更有力進攻的時候了。
當李自成攻打洛陽時，駐守開封的副將陳永福急忙率兵飛馳增援洛陽。陳永福還沒來得及趕到，洛陽已被李自成攻克。李自成得知開封防守虛弱，就決定盡早攻克開封。
李自成大軍向東進發，趕到開封城下，隨後大舉攻城。開封官軍守城的情況就比洛陽要好，不僅沒人暗地向農民軍投降，而且官兵都表現得十分勇敢。一些鄉勇紛紛進城，和官軍一道與李自成農民軍對抗。李自成率領農民軍，圍困開封城達兩個月之久，城仍然沒有攻下。李自成沒有辦法，最後，隻好放棄了開封城，下令撤兵。
1641年冬季，義軍再攻開封，雖未成功，卻使崇禎帝大為恐慌，急調左良玉部由荊襄北上，任命王喬年為兵部右侍郎，火速進軍河南。1642年初，汪喬年、左良玉進入河南，再次圍攻闖王。詭計多端的左良玉一進河南，就占領了義軍的囤糧之地——臨潁，李自成聞訊後火速趕到，左良玉敗退，雙方在郾城旗鼓相望。在這緊急關頭，汪喬年又施詭計，偷襲農民軍的糧餉重地——襄城，以解郾城之圍。而後，襄城淪陷，汪喬年大喜過望。誰知第二天，李自成率軍趕到襄城，環城而攻，一連殺死了明軍幾員大將。此時左良玉並未實施汪喬年的前後夾擊法，而是向南逃去，幾天前還氣勢洶洶的汪喬年，幾天後便淪落為孤家寡人，終於被義軍活捉殺死。
李自成在襄城俘殺總督汪喬年以後，他所率領的隊伍聲威大震，河南的很多州縣不戰而下，不攻自破。李自成農民軍掃清了開赴開封的障礙後，第三次攻打開封。李自成這次改變了戰術，不再利用強攻的方法，而是實行長期圍攻，使得開封不攻自破。同時，圍攻開封之時定會有官軍來援，讓援軍先聚集到一起，然後一起消滅掉，正可以起到“圍點打援”的作用。
明廷這時感到十分驚慌，崇禎皇帝急忙命令督師丁啟睿前往開封解圍，雙方會戰於開封城外的朱仙鎮。李自成為了防止落入明軍前後夾擊之勢，偽造了左良玉的箭令，對守城明軍大呼，叫他們不要輕易出城迎戰。明軍果然中計，閉門不出，這就解決了農民軍的後顧之憂。農民軍隨後猛烈反擊，打得左良玉、丁啟睿紛紛逃走，明軍全線潰散，義軍大獲全勝，開封城勢在必得。此時的開封城已經成了河南明軍勢力的聚集地，他們堅守城池，重兵把守，強迫青年男子守城，造成戶戶皆兵的氣勢。
李自成三圍開封後，改變策略，實行包圍戰，控製通往開封的所有交通要道，斷絕守軍同外麵的聯係。三個月裏，開封城內頑固的明軍已是困獸猶鬥。在這種彈盡糧絕的情況下，開封守軍自感勝利無望，便派人扒開了黃河大堤，滔滔的洪水霎時間淹沒了開封城，而當官的卻乘船逃跑了。
開封被淹，更深了老百姓對於大明王朝的怨恨。在起義軍的努力奮戰之下，終於攻下了開封，扼住了明政府的咽喉。在兩三個月內，李自成率領的農民軍以破竹之勢占領了黃河以南的五府三十五個州縣，取得了中原大戰的全麵勝利。