1937年，”七·七“和”八·一三“事變相繼發生，中華民族到了生死存亡的緊要關頭。陳嘉庚獲悉，心急如焚，8月15日便在新加坡召開僑民大會，成立了”馬來西新加坡籌賑祖國傷民難民大會委員會“（簡稱”新加坡籌賑會“）陳嘉庚被推舉為主席。他在大會上號召：“今日大會目的專在籌款，而籌款要在多量而持久，新加坡為全馬或南洋華僑視線所注，責任非輕。”新加坡華僑的愛國行動猶如一石激起千層浪，南洋各地紛紛建立“救災會”、“慈善會”等救亡團體。
為了使華僑對祖國抗戰作出更大的貢獻，籌賑工作更好地開展，經陳嘉庚等華僑領袖的組織發動，1938年10月10日，他們召集南洋各地45個華僑團體的代表，在新加坡舉行“南洋華僑籌賑祖國難民代表大會”，正式成立了“南洋華僑籌賑祖國難民總會”（簡稱“南僑總會”）
，成為南洋華僑救國總機關，陳嘉庚任主席。他們把分散的東南亞各地華僑力量統一組織起來，團結在抗日救國的旗幟下，使南洋的抗日救亡運動進入一個新階段。到1940年12月，海外華僑救亡團體發展到919個，其中南洋華僑救亡團體就達703個。
南洋華僑在南僑總會的組織發動下，首先在財力上支援祖國抗戰。華僑捐款的主要形式有常月捐、特別捐、節約捐等。陳嘉庚在“新加坡籌賑會”成立大會上，帶頭認常月捐，每月捐國幣2000元，直到戰爭結束為止。在他的帶動下，南洋華僑對祖國抗戰籌賑工作，“風起雲湧，海嘯山呼，熱烈情形，得未曾有，富商巨賈，既不吝金錢，小販勞工，亦盡傾血汗。”抗戰頭四年，南僑總會籌集給中國政府的捐款，總數約值國幣四億元。
而在物力方麵的支援，陳嘉庚和南僑總會其他領導發動華僑捐贈的飛機、汽車、衣物、藥品等也源源不斷地運到祖國。僅菲律賓一地，1938年捐獻的飛機50架；1940年的捐獻運動中，僅新加坡就捐汽車40多輛。
在人力方麵，陳嘉庚積極組織華僑回國參戰。在南僑總會的號召和組織下，有一千多名華僑青年回國參軍作戰，如在當時的中國空軍驅逐機飛員中，華僑幾乎占四分之三。1938年8月，滇緬公路竣工通車，全長1146公裏，沿途高山峻嶺，道路崎嶇，急需大量的汽車司機和維修工人，陳嘉庚知道後，以南僑總會名義發出通告，華僑踴躍應征，“數月之間，熱誠回國者三千二百人。”僅1939年7月到1942年7月三年之間，經滇緬公路運輸回國的軍需品和其它物資共45.2萬噸。
陳嘉庚還在南洋華僑中“極力提倡國貨，抵製日貨”，把它作為南洋總會抗日救國主要任務之一。這項工作，給日本在南洋的經濟活動以沉重打擊。
抗戰初期，身為國民黨副總載、中央政治委員會主席、國民參政會議長的汪精衛就提出“抗戰犧牲論”，大肆散布“和則存，戰則亡”的反動言論。為此陳嘉庚多次致電譴責汪精衛，並在報紙上公開披露。1938年10月28日，國民參政會第二次大會在重慶召開。當時正是廣州失陷和武漢撤退的國難緊要關頭，汪精衛卻公然發表臭名昭著的“和平談話”，散布悲觀妥協言論。大會開幕時，陳嘉康先生以南僑總會主席名義和國民參政員身份，從新加坡發一個電報提案：“敵人未退出我國以前，公務員談和平便是漢奸國賊。”提案獲得大多數參政員讚成通過，將原文修改為“敵未出國土前，言和即漢奸”。當時，汪精衛以參政會議長身份擔任大會主席，提案通過後，臉容慘變，坐立不安。這個提案給投降派以沉重打擊。著名的新聞記者，政論家鄒韜奮給予高度評價，說：“這寥寥十一個字，卻是幾萬字的提案不及其分毫，是古今中外最偉大的一個提案。
1938年12月，汪精衛公開叛國投敵以後，和日本帝國主義合謀，派人到新加坡，企圖組織偽僑務委員會，阻止華僑的抗日救亡運動，並大造反共輿論。陳嘉庚以南洋總會的名義發出題為”揭發國賊汪精衛之罪惡，請華僑毋為妖言所惑“的《通告》，指出：共產黨自”抗戰以來，屢建殊勳“、”光明正大，可以質諸天地鬼神，豈汪賊及少數嫉忌黨人所能破壞耶“？
為了了解國內抗戰情況，鼓勵祖國軍民的鬥誌，使海外華僑更加努力抗戰工作，陳嘉庚發起組織了”南洋華僑回國慰勞視察團“。1940年3月下句，陳嘉庚一行抵達重慶，國民黨要員多人先後到他住處，極力誹謗共產黨，並對他的延安之行加以勸阻。陳嘉庚以”代表華僑職責，回國慰勞考察，凡交通無阻要區，不得不親往以盡任務“答之，並親赴延安慰勞考察8天。回到重慶後，他應國民外交協會的邀請，作了題為《西北觀感》的報告，如實介紹了共產黨領導下的邊區欣欣向榮的景象和軍民奮勇抗戰的情形，使國民黨統治區人民明白了真相。回新加坡後，他也如實地向華僑報告自己回國的見聞和感受，鼓勵華僑更加努力抗戰。
由於陳嘉庚先生積極投身抗戰，日方把他視為”南洋抗日的巨頭“，占領新加坡、爪哇等地之後要緝捕他。但由於華僑的盡心掩護，他幸而平安。在爪哇避難期間，他撰寫了《南僑回憶錄》，於1946年出版，影響很大。