顧毓琇的大兒子顧慰連，1929年冬出生在杭州，解放後曾任東北農學院副院長。二兒子顧慰慶，1932年秋出生於上海，多屆全國政協委員。大女兒顧慰文，1934年春出生於北京協和醫院，上世紀80年代成為著名教授。1949年5月9日，顧毓琇在時代大變革之際不得不離開上海赴台灣。但年僅15歲的大女兒顧慰文不從，即使家人把她鎖在三樓，她還是偷偷從窗外的落水管爬下逃脫。5月11日，顧毓琇夫婦帶領顧慰連、顧慰慶及其他兒女乘“中興輪”抵基隆，當晚到達台北。但不久，顧慰連、顧慰慶兄弟倆又擺脫父母，重返大陸，迎接解放。三兒女堅持離開家庭的謎團，多年來一直困惑著顧毓琇夫婦，直到周總理接見之夜，才得知謎底：三個孩子早在學生時代就加入了中共地下組織。
幾十年後，顧慰慶說：“我們兄妹之所以青少年時代就加入中國共產黨，當然是由於黨的影響和組織的培養，但細細回想起來，與父母從小教導我們要做一個愛國、正直的人，也是分不開的啊！”
顧毓琇13歲考入清華，22歲與吳文藻、梁實秋、孫立人、吳大鈞結伴赴美進修。他就讀於麻省理工學院，25歲取得電機博士學位後應聘於通用公司任工程師。27歲回國後曆任教育部次長、上海市教育局局長、中央大學、交通大學、政治大學校長，以及清華大學工學院院長、國立音樂學院首任院長。
顧毓琇在清華求學期間，適逢新文化運動及五四運動，開拓了他的眼界。科學和文學，他兼而愛之。他開始用胡適首倡的白話文寫作和嚐試著翻譯一些外國的短篇小說和劇本。1921年，他與梁實秋、聞一多等組織清華文學社並任小說組成員兼戲劇組主席，同時擔任清華戲劇社社長。翌年，他的戲劇處女作《孤鴻》問世，而所寫的長篇小說《芝蘭與茉莉》經鄭振鐸推薦列入文學研究會叢書。赴美留學期間，他潛心科研之餘，仍大力進行戲劇創作，其中《琵琶記》1927年先後在波士頓和紐約上演，梁實秋飾蔡中郎，冰心飾宰相之女，謝文秋飾趙五娘，博得當地報刊一致好評。抗戰時期，他隨清華大學遷往長沙，與國立劇專的曹禺相遇共創抗戰劇。他目睹長沙當時被日機轟炸情況寫出大型話劇《古城烽火》，和曹禺的《蛻變》等劇在重慶公演，轟動一時。
顧毓琇夫婦有五男三女八個子女。生於1939年的二女兒顧慰慧，因病存活不久即夭折。顧毓琇曾滿懷悲痛專著《慰慧》一文，以示慈父的悼念。三兒顧慰華、四兒顧慰中、五兒顧慰國、小女兒顧慰民均於早年隨父母定居美國。顧毓琇晚年曾經8次重返故裏無錫為先人掃墓，並用“我飲惠泉泉甘美，一曲高歌震萬古”的詩句表達對太湖故鄉的一往情深。值得顧毓琇欣慰的是，每次夫婦倆回國，國內的三對兒輩夫婦總是專程趕到機場迎接；而回到美國，又有在美國的兒女夫婦接候、護送。
顧毓琇和香港特區行政長官董建華的父親董浩雲曾是親密知己，曾多次探討教育子女之道。1997年香港回歸，作為晚輩的董建華即親筆致信顧毓琇：“回憶先父生前屢次盛讚世伯學問道德，建華一直懷有敬仰之心。建華唯有兢兢業業，為確保香港的安定繁榮而努力。”
著名物理學家吳健雄去信總是尊稱“毓琇大師”，曹禺生前一直稱他為“老師”。盡管如此，顧毓琇在教育子女方麵，仍難忘周總理對他長子顧慰連的教誨：“你在東北從事植物種子的研究與教學，我建議你，既然日本人對中國的大豆有特殊的興趣，你也應該研究大豆文化。”顧毓琇自己也不斷輔助兒女們攻鑽學業。1979年，大女兒顧慰文獲國家獎學金，可以到美國進行為期兩年的學術研究。4月22日，慰文到華盛頓，顧毓琇即前去接女兒到費城，並聯係去賓夕法尼亞大學研究院攻讀係統工程碩士學位，直到1981年學成回國。
海內外媒體稱譽顧毓琇是“電機權威、教育專家、文壇耆宿、桂冠詩人、話劇先驅、古樂泰鬥、愛國老翁”，這28個字概括了他的一生風采。