1898年4月，在上海創辦南洋公學（今上海交通大學），附設譯書院。開辦中國通商銀行。7月入覲，光緒帝連續召對兩次，命遞《練兵說帖》。盛宣懷認為康有為等將盡舉吾國之政教、法製而變易之，然不揣其本，不清其源，變法太銳，求治太急，朝局水火，蕭牆幹戈，憂未艾也。倉促南歸，不久變法就告失敗，盛宣懷認為政局難測。
1899年春，大學士徐桐奏稱：輪船、電報創立三四十年，獲利不貲，而上不在國，下不在商，所稱挽回利權者安在？大學士剛毅南下籌餉，先查輪船、電報兩局。盛宣懷按照所參各節，逐條答複，剛毅據以上奏，並陳明常年報效數目。9月至京，受到慈禧召見，問是否可以多設製造槍炮局，盛宣懷認為不如就湖北局推廣。不久，又奏遞練兵、籌餉、商務等30條。11月，慈禧再次召見，命暫時留京，備隨時商詢要政。
1900年2月，又有人奏稱電報局權利太重，請遴員接管。盛宣懷也上奏折，陳述曆辦情形，懇求將所管各局、廠一律交卸，以讓賢能，俾釋負荷，保全末路。清廷未準。盛宣懷仍留京會議洋貨稅則，並酌擬稅厘並征事宜。4月，陳明前往上海考察貨物時價。時值義和團運動風起，清廷下令沿江、沿海各省招拳民、禦外侮。盛宣懷認為這是“矯詔”，命令各電報局隻密呈督撫，勿聲張，又電告各督撫勿轉行，不然就會釀成巨變。兩廣、兩江、湖廣、閩浙總督都表示讚成。兩廣總督李鴻章在電文中，也有“亂命不可從”之語。當時，各國紛紛調動軍艦，江海各口，人心惶惶，盛宣懷首倡互保之議，密電各督撫，又找上海各領事，約定在長江流域及蘇州、杭州等地，外國人生命財產，由各督撫保護，上海租界中外商民生命財產，由各國共同保護。這就是《東南互保條約》。盛宣懷又電請下密詔平亂，並聯合各督撫電請特派李鴻章為全權大臣，速定大計，共籌補救。李鴻章奉命入京議和，經過上海時與盛宣懷密談兩天，說出了“和約定，我必死”的心裏話，認為議和時機尚未成熟，決定由陸路北上以拖延時間。李鴻章約盛宣懷隨行，慶王奕劻又專電奏調盛宣懷襄辦和約。劉坤一、張之洞則函電堅留盛宣懷，不讓北上。盛宣懷猶豫不決，問計於其父盛康，盛康認為時局如斯，宜退不宜進，盛宣懷乃決定留在上海。清政府任命盛宣懷為會辦商務大臣（商務大臣為李鴻章），駐滬辦事，承認上海一隅為集中地，盛宣懷又為之樞紐。11月，補授宗人府府丞。
1901年，清政府欲令盛宣懷管理財政，袁世凱讚成甚力。慈禧對榮祿說，今日看來，盛宣懷是不可少之人。榮祿說現在理財、交涉等事，仗著他處很多，目前交涉要緊，令其在上海辦事，諸多方便，內用不妨且緩，遂作罷。8月，盛宣懷被任為辦理商務事務大臣，議辦通商各條約，改定進口稅則一切事宜。李鴻章在京談判和約，諸被束縛，殫心降誌，憤鬱致疾，寫信給盛宣懷說，時危事棘，豈餘衰暮所能堪，此中補救，惟執事是賴。一個月後，李鴻章病死，盛宣懷悲感勞瘁，驟發痰症，電請乞假調治。11月，慈禧懿旨：宗人府府丞盛宣懷讚襄和議，保護東南地方，著賞加太子太保銜。
1902年正月，盛宣懷任工部左侍郎，奏設勘礦總公司。9月，盛康病逝，盛宣懷電請開缺守製。清廷仍命盛宣懷一手經營盧漢、粵漢鐵路總公司及淞滬鐵路諸事宜。11月，繼任直隸總督的袁世凱到上海吊唁盛康之喪，以與盛宣懷商議電報局、招商局問題。盛宣懷表示：電報局宜歸官有，輪局純屬商業，可易督辦，不可歸官。我本不願利權久操，為世指目。袁世凱回京與榮祿商定，另簡電政大臣，改官辦而不還商本，輪局亦由北洋派員接管。
1903年，盛宣懷應袁世凱之約北上，襄辦慈禧與光緒帝謁陵大差。4月7日，慈禧與光緒帝召見，說“非汝等力保東南，恐無今日”。
1905年，盛宣懷與上海紳董創設紅十字會，加入瑞士總會，中國遂永有紅十字會主權。11月，電奏將上海鐵路總公司裁撤，並歸鐵路總局唐紹儀督辦，以專事權。鐵路大權遂轉入袁世凱的親信、以唐紹儀為首的交通係。