1952年秋，郭影秋擔任雲南省政府副主席。當時雲南省政府主席是陳賡，省委書記是宋任窮。雲南省是少數民族最為集中的省份之一，幾乎占全省總人口的三分之一。由於曆史遺留下的“大漢族主義”的不利影響，各少數民族與漢族積怨頗深，各少數民族之間也存在矛盾，常有相互械鬥的事情發生。此外，少數民族大多生活貧困，生產力低下，有的尚處於“刀耕火種”的狀態，這些都增加了工作的難度。郭影秋任職期間將大部分時間、精力都投入到少數民族邊遠地區的建設、發展中，他不但狠抓經濟建設，還妥善處理民族矛盾，排解民族糾紛，並建議中央衛生部派來了醫療工作隊，較好地解決了少數民族一些生活疾苦問題。他領導人們在邊遠地區修橋築路，改進了山區的交通狀況。由於他政績斐然，深孚眾望，1955年被推選為雲南省長。
郭影秋雖然身居高位，但對教育情有獨鍾，對辦好高等學府饒有興致。20世紀50年代中期，黨中央提出向科學文化進軍，加強對高等學校的領導。社會上一些人則議論“共產黨領導不了高校”，甚至有人公然要共產黨“退出高校”。郭影秋主動向中央“請纓”，要求到教育部門工作。他從一個共產黨人的責任心出發，“不相信共產黨領導不了科學文化和教育事業，也不相信共產黨人成不了業務上的內行”。1957年7月，當時的中央組織部長安子女找郭影秋談話，轉達了政治局的意見，決定調他擔任南京大學校長兼黨委書記。
對於郭影秋的此舉，很多人不理解。當時有人問他為什麼要“棄官從教”，他回答道：“省長、校長並沒有大小、高低之分，隻是職務分工上的不同罷了。無論幹什麼事，都同樣是為人民服務……而且，我對教育工作很感興趣，也有感情。特別到高等院校裏與高級知識分子交朋友，同他們打成一片，既能提高自己的知識水平，又可為國家培養有用人才，創造科研成果，豈非‘一舉兩得’嗎？”他的話令人受益匪淺。
後來，周恩來總理十分讚賞地對雲南籍的辛亥革命老人李根源說：“貴省的省長郭影秋，不願當省長，自告奮勇到大學去”。