徐霞客一生中最重要的也是最後一次旅行是50歲時從家鄉出發遠遊西南。這時他的孫子已經3歲了，家中又有遺產，遊曆生活也過了大半生，學識文章也已得到了時人的賞識，在這種情況下，一般人就想在家裏在兒孫繞膝的歡娛氣氛中安度晚年，享受天倫之樂了，可他認為正是由於年事已長，才要爭取時間實現早已納入遠遊計劃的“萬裏遐征”，於是，他又毅然決然地踏上了遠遊的征途。
旅途中，艱辛無數。一次他遊瀟水發源處的三分石，嶺地峻峭，沒有落腳的地方，他便兩手攀緣叢竹，懸空前進，這樣攀行很長一段路，直到天黑時才到達一個較平坦的地段。由於無水，晚飯也作不成，隻有燒柴圍火休息。後來風雨交加，連火也熄滅了，通宵就這樣在曠野的風雨和黑暗中度過。到了貴州、雲南的多雨地區，他常淋著雨跋涉在高山深穀之中，夜晚借宿，有時就睡在牲畜的旁邊。還有一次遊湖南茶陵的麻葉洞，人們都說洞中有神龍奇鬼，不畫符保佑，不施法術避邪，難以進入，徐霞客不相信這一套，他和一位仆人，手執火把，來到了洞口前，由於洞口狹小，徐霞客就先使自己雙腳先進入洞內，然後探至洞的幽深處。在雲南騰衝時，為了采集懸崖上的一種藤本植物，在無計可施的情況下，回到寓所，然後和挑夫一道，拿起斧子和繩索造了一架臨時梯子後前往，終於得到了這種未曾見過的植物。究竟是什麼力量驅使他不辭勞苦，不顧生命安危地旅行、考察、采標本、寫日記呢？這力量來自於他內心對名山大川真實麵貌了解的渴望。他在生命的最後一刻，還在不停地研究放在病榻前的礦石標本。
徐霞客的一生大都是在遠遊中度過的，直到56歲，他積勞成疾，雙腳不能走路，才被用轎從雲南送回家鄉。徐霞客遊曆一生，但沒有遊戲人生，他終於用自己的汗水和生命寫成了一部廣包自然界和社會諸方麵的遊記，即傳諸後世的著名的《徐霞客遊記》。這是他在人類科學史上的貢獻，是寶貴的文化財富。人們稱這本遊記是“世界真文字、大文字、奇文字”。英國李約瑟博士在《中國科學技術史》上說：“他的遊記並不像十七世紀所寫的東西，倒像是二十世紀的野外勘察記錄。”徐霞客給後人留下的不僅僅是一部遊記，他為探索大自然奧秘而舍安逸、忘生死、求索攻堅的精神，永遠激勵著後人。